经肝动脉介入化疗栓塞治疗对原发性肝癌患者免疫功能的影响

赵永昌 陈士新 刘亚民 李 强 冷保山



经肝动脉介入化疗栓塞治疗对原发性肝癌患者免疫功能的影响

赵永昌 陈士新 刘亚民 李 强 冷保山

目的 观察经肝动脉介入化疗栓塞治疗对原发性肝癌(PLC)患者免疫功能的影响。方法 选取PLC患者60例，患者均行经肝动脉介入化疗栓塞(TACE)治疗，同时抽取同期60例健康献血者为对照组，检测治疗前后PLC患者和对照组的T细胞亚群、白细胞介素(IL)-2、IL-6及转化生长因子β1(TGFβ1)、甲胎蛋白(AFP)水平，对比治疗前后及正常人免疫功能。结果 病例组CD4+T、CD4+/CD8+、IL-2水平治疗前较对照组低，CD8+T及IL-6和TGFβ1水平较对照组高，差异具有统计学意义(P<0.05)；经TACE治疗后病例组CD4+T、CD4+/CD8+、IL-2水平较治疗前升高，仍低于对照组，CD8+T、IL-6和TGFβ1水平降低，仍高于对照组，差异均具有统计学意义(P<0.05)。结论 TACE治疗可以提高PLC患者免疫功能，并且对肿瘤发展抑制及转归有着积极作用。

肝动脉栓塞；介入化疗；PLC；免疫功能

(ThePracticalJournalofCancer,2017,32:1273～1275)

全球每年PLC(primary liver cancer，PLC)新增病例中有55%的患者发生在我国[1]，大多数患者在确诊时已达中晚期，目前肝动脉化疗栓塞术(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)是治疗PLC的重要治疗措施[2]。肝炎病毒感染和PLC的形成过程中，存在着细胞及体液免疫功能异常的现象，致使病毒感染持续存在或者促使恶性肿瘤发生。PLC患者常常出现细胞免疫功能低下表现，而经肝动脉介入化疗栓塞治疗对PLC患者免疫功能的影响对肝肿瘤的发展及转归的治疗效果，临床研究尚未得到一致的结果[3]。本研究采用经肝动脉介入化疗栓塞治疗PLC，并通过对比经肝动脉介入化疗栓塞治疗前后PLC患者及正常人的免疫功能，分析经肝动脉介入化疗栓塞治疗对PLC患者细胞免疫及体液免疫功能的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取我院2013年1月至2016年12月期间收治的PLC患者60例，其中男性48例，女性12例；年龄25～70岁，平均(46.83±3.47)岁。患者均符合中国抗癌协会肝癌专业委员会2001年在广州召开的第八届全国肝癌学术会议上正式通过的PLC的临床诊断标准[4]，本次研究首次介入了术前由超声、CT、MRI检查中至少2种影像学诊断，临床分期按照BCLC分期(barcelona clinic liver cancer)；患者肝肾功能检查值在参考值3倍以内，排除严重心、肺、肾功能障碍，KPS评分≥60分。同期选择60例健康献血员为对照组，其中男性38例，女性22例，年龄23～70岁，平均(45.78±2.78)岁，所有病例首次采血前均无免疫制剂应用史，两周内无细菌感染史和(或)其他病毒感染史，本研究获得广州市中心医院伦理委员会批准，患者或近亲家属签署了知情同意书。两组性别、年龄等基本资料间差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 研究方法

介入方法：应用Seldinger技术，先行常规肠系膜上动脉简介门脉造影及腹腔动脉造影，再行肿瘤供血动脉选择性和超选择性插管，根据肝内病灶部位、大小、数目，选择性注入阿霉素(45～55 mg)、5-氟尿嘧啶(1000～1200 mg)、羟基喜树碱(4～8 mg)、奥沙利铂(150～250 mg)、顺铂(150～250 mg)、平阳霉素(45～55 mg)等化疗药物，使用碘化油进行栓塞，剂量依据病灶大小及术中患者耐受情况而异，为10～30 ml,平均12 ml。

1.3 免疫功能检测方法

血清白细胞介素(Interleukin，IL)-2及转化生长因子β1(Transforming growth factor，TGF-β1)采用酶联免疫吸附实验(ELISA)检测，选用美国Genzyme公司、法国DIAlCone公司试剂盒，血清IL-6采用放射免疫法测定，试剂由北京解放军总医院放射免疫研究生提供。血清甲胎蛋白(alpha fetoprotein,AFP)采用放射免疫法检测。外周血T淋巴细胞亚群采用流式细胞仪、淋巴细胞三色荧光标记，试剂由美国Beckman Coulter公司提供。

1.4 统计学处理

2 结果

2.1 病例组TACE治疗前后与对照组T淋巴细胞亚群水平比较

病例组CD4+T淋巴细胞及CD4+/CD8+比值治疗前较对照组低，CD8+T淋巴细胞较对照组高，差异具有统计学意义(P<0.05)；经TACE治疗后病例组CD4+T淋巴细胞及CD4+/CD8+比值较治疗前升高，仍低于对照组，CD8+T淋巴细胞降低，仍高于对照组，差异均具有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 病例组TACE治疗前后与正常对照组T淋巴细胞亚群水平

注：与对照组和TACE治疗后相比，*为P<0.05；与对照组相比，#为P<0.05。

2.2 病例组TACE治疗前后与对照组免疫指标比较

病例组治疗前IL-2水平低于对照组，IL-6和TGFβ1水平高于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)；经TACE治疗后病例组IL-2水平较治疗前升高，但是仍低于对照组，IL-6和TGFβ1水平较治疗前降低，但是仍然高于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 病例组TACE治疗前后与对照组免疫指标比较

注：与对照组和TACE治疗后相比，*为P<0.05；与对照组相比，#为P<0.05。

2.3 病例组TACE治疗前后与对照组AFP水平比较

对照组及病例组治疗前AFP水平分别为(3.03±0.54)μg/L、(628.74±13.33)μg/L，病例组治疗后为(378.32±20.44)μg/L，病例组治疗前后AFP水平均高于对照组，并且治疗后病例组AFP降低，差异具有统计学意义(P<0.05)。

3 讨论

PLC是我国常见的恶性肿瘤之一，目前对于PLC发生的病因和机制目前尚无定论，研究发现其发生可能与肝硬化、病毒性肝炎、黄曲霉素和某些致癌物质有关[5]，临床治疗主要根据肝癌的不同阶段酌情进行个体化综合治疗，是提高疗效的关键，治疗方法包括手术、肝动脉结扎、TACE、射频、冷冻、激光、微波以及化疗和放射治疗等方法[6]，目前TACE治疗被公认为是非手术治疗PLC及术后复发患者的首选治疗措施，随着医学科学技术发展，研究报道机体的免疫调节对肿瘤的发生、发展和预后起到重要作用[7]，对抗肿瘤的主要免疫调节方式为细胞免疫，涉及的细胞主要为CD4+、CD8+T以及CD4+/CD8+T淋巴细胞介导的免疫应答，有研究表明CD4+/CD8+T淋巴细胞比值的变化与肿瘤的大小呈反比关系，均是评价机体细胞免疫功能的重要指标，其次为IL-2、IL-6及TGFβ1也起到重要的辅助作用[8-9]。

本文研究发现病例组CD4+T、CD4+/CD8+、IL-2治疗前较对照组低，CD8+T及IL-6和TGFβ1水平较对照组高(P<0.05)；经TACE治疗后病例组CD4+T、CD4+/CD8+、IL-2较治疗前升高，任低于对照组，CD8+T、IL-6和TGFβ1水平降低，任高于对照组(P<0.05)，说明经PLC治疗对PLC患者的免疫功能有影响，体液和细胞免疫功能均有所提高，继而增强了患者机体对肿瘤的杀伤作用，IL-2具有促进T淋巴细胞增殖、分化和产生细胞因子，可拮抗TGFβ1的免疫抑制作用，研究表明体外培养肝癌细胞中加入IL-2可增加肝癌细胞表面细胞间黏附分子-1、人类白细胞抗原-1表达，IL-6在肝细胞表面有高亲和力受体[10]，研究表明其升高可直接刺激肝细胞的增殖和胶原的分泌，从而有利于肿瘤细胞的增长，TGFβ1在肝癌细胞内有过度表达TGFβ1mRNA及TGFβ1蛋白，由于肝癌细胞TGFβ受体表达的下调，致使TGFβ1信号通路发生阻滞，肝癌细胞对TGFβ1的敏感性降低，同时过表达的TGFβ1可抑制癌旁组织正常细胞的生长，有助于肿瘤细胞的增殖，TGFβ1也是最有效的免疫抑制因子[11]。AFP对PLC具有确立诊断、早期诊断以及鉴别诊断的作用，同时研究发现甲胎蛋白的数值与肿瘤大小以及肿瘤复发有密切联系[12]，可用于评估治疗效果，本文研究结果与大部分相似研究结果相同，但是也有研究表明经过PLC治疗后患者免疫功能降低现象[13]，还需要更加长期深入研究。

综上所述，经TACE在治疗PLC的广泛应用，有助于提高PLC患者的免疫功能，间接的降低PLC的复发率，改善疾病的转归和预后，是1种有效安全的延长患者生存期的方法，在保证安全性前提下，值得临床推荐。

[1] 冯 超,赵剑波,陈 勇,等.原发性肝癌切除术后预防性经肝动脉介入治疗:肝动脉化疗栓塞术和化疗灌注术比较〔J〕.介入放射学杂志,2014,23(8):679-682.

[2] 徐克育,黄约翰,陶崇林,等.手术切除与肝动脉介入栓塞化疗治疗原发性肝癌破裂出血比较及预后分析〔J〕.肝胆胰外科杂志,2014,26(1):9-11.

[3] 武中林,李智岗,吴晓云,等.经导管肝动脉栓塞与肝动脉灌注化疗栓塞在PLC介入治疗中的远期疗效比较〔J〕.中国全科医学,2016,23(11):1292-1296.

[4] 武中林,李智岗,吴晓云,等.经导管肝动脉栓塞与肝动脉灌注化疗栓塞在原发性肝癌介入治疗中的远期疗效比较〔J〕.中国全科医学,2016,19(11):1292-1296.

[5] Yuan P,Wang S,Zhou F,et al.Functional polymorphisms in the NPAS2 gene are associated with overall survival in transcatheter arterial chemoembolization-treated hepatocellular carcinoma patients〔J〕.Cancer Science,2014,105(7):825-832.

[6] 冯 超.PLC切除术后预防性肝动脉介入治疗：肝动脉化疗栓塞术(TACE)与化疗灌注术(TAI)疗效分析〔D〕.南方医科大学,2015.

[7] 李淑玲.经肝动脉灌注不同化疗药物联合肝动脉栓塞治疗中晚期肝细胞癌的临床研究〔D〕.河北医科大学,2015.

[8] Lee HS,Kim JS,Choi IJ,et al.The safety and efficacy of transcatheter arterial chemoembolization in the treatment of patients with hepatocellular carcinoma and main portal vein obstruction〔J〕.Cancer,2015,79(11):2087-2094.

[9] 刘 松,孟冉冉,张跃伟.经肝动脉化疗栓塞与树突状细胞治疗肝癌对机体免疫功能的影响〔J〕.介入放射学杂志,2014,23(2):181-184.

[10] Wu H,Liu S,Zheng J,et al.Transcatheter arterial chemoembolization(TACE) for lymph node metastases in patients with hepatocellular carcinoma〔J〕.J Surg Oncol,2015,112(4):372-376.

[11] Jing JS,Kang W,Zhang CZ,et al.Postoperative adjuvant transcatheter arterial chemoembolization after R0 hepatectomy improves outcomes of patients who have hepatocellular carcinoma with microvascular invasion〔J〕.Ann Surg Oncol,2016,23(4):1-8.

[12] 刘文导,梅世伟,孟凡喆,等.健脾补肾方联合针灸治疗对原发性肝癌肝动脉化疗栓塞术后综合征细胞免疫功能的调节〔J〕.吉林中医药,2014,34(12):1222-1224.

[13] 杨有文.立体定向放射疗法联合肝动脉化疗栓塞对原发性肝癌患者的疗效及对免疫功能的影响〔J〕.临床和实验医学杂志,2016,15(14):1414-1417.

(编辑：吴小红)

Effects of Transcatheter Arterial Chemoembolization on Immune Function in Patients with Primary Liver Cancer

ZHAO Yongchang,CHEN Shixin,LIU Yamin,et al.

San Er Ling Yi Hospital,Hanzhong,723000

Objective To observe the effect of transcatheter arterial chemoembolization(TACE) on immune function in patients with primary liver cancer(PLC).Methods 60 cases of patients with PLC,patients were treated with hepatic artery chemoembolization(TACE) treatment,60 cases of healthy blood donors was the control group,were detected before and after treatment of T cell subsets,interleukin PLC patients and control group(Su IL-2,IL-6) and transforming growth factor beta 1(TGF beta 1),alpha fetoprotein(AFP) level of immune function before and after treatment were compared.Results the cases of group CD4+T,CD4+/CD8+,IL-2 before treatment was lower than that of the control group,CD8+T and IL-6 and TGF beta 1 higher than the control group,the difference was statistically significant(P<0.05);after TACE treatment group CD4+T,CD4+/CD8+and IL-2 were higher than that before treatment was lower than the control group,CD8+T,IL-6 and TGF beta the 1 level was reduced,was higher than the control group,the differences were statistically significant(P<0.05).Conclusion TACE can improve the immune function of patients with PLC,and has a positive effect on tumor inhibition and prognosis.

Hepatic artery embolization;Interventional chemotherapy;Primary liver cancer(PLC);Immune function

723000 西安交通大学医学院附属3201医院(赵永昌，陈士新,李 强,冷保山)；710043 西安交通大学第一附属医院(刘亚民)

10.3969/j.issn.1001-5930.2017.08.016

R735.7

A

1001-5930(2017)08-1273-03

2017-03-06

2017-05-23)