临床药师参与肾移植术后合并肠结核患者抗结核治疗的药学实践

张 怡，李 兵，李美月

(东莞康华医院药剂科，广东 东莞 523080)



临床药师参与肾移植术后合并肠结核患者抗结核治疗的药学实践

张 怡*，李 兵，李美月

(东莞康华医院药剂科，广东 东莞 523080)

目的：探讨临床药师对肾移植术后合并肠结核患者抗结核治疗开展药学监护的实践。方法：临床药师通过参与1例肾移植术后合并肠结核患者抗结核治疗方案的制订，提供药学服务，从药物选择、药品相互作用及不良反应等方面分析药物治疗的合理性。结果：医院各科室、临床医师、临床药师加强合作，制订并不断改善患者的抗结核治疗方案，入院第15日，患者症状好转；第16日，实验室检查结果显示，患者移植肾情况差，血肌酐持续不降，但患者拒绝行血液透析治疗；第19日，患者腹部一般情况好，检测他克莫司的血药谷浓度为4.4 ng/ml，患者及家属拒绝增加他克莫司的剂量；第23日，患者病情突变，积极抢救治疗；第24日，经积极治疗患者病情仍未缓解，建议转重症加强护理病房，患者及家属拒绝，放弃治疗自动出院。结论：肾移植术后合并肠结核患者抗结核治疗应结合患者基础情况，从药物抗菌活性、相互作用、不良反应等方面综合考虑，临床药师积极参与临床药物治疗过程，协助临床医师制订和完善了个体化治疗方案，促进了临床合理用药。

临床药师； 肾移植术后； 免疫抑制剂； 抗结核治疗； 药物相互作用

结核病是实体器官移植(solid organ transplantation，SOT) 术后较为少见但后果严重的感染性疾病，长期应用免疫抑制剂，抗结核药的肝、肾毒性，抗结核药与免疫抑制剂相互作用等因素会增加SOT患者抗结核治疗的复杂性。研究结果显示，该类患者病死率明显高于非移植结核病患者[1]。现通过分析临床药师参与1例肾移植术后合并肠结核患者抗结核药治疗方案的药学实践，探讨临床药师在药物治疗中的作用，为临床用药提供参考。

1 病例资料

某女性患者，41岁，体质量53 kg，10年前因“尿毒症”行“亲属活体肾移植术”，术后长期口服“他克莫司胶囊+吗替麦考酚酯胶囊+甲泼尼龙片+雷公藤多苷”进行免疫抑制治疗(具体剂量不详)，治疗过程中，血肌酐维持在120 μmol/L，尿量正常。2016年4月12日，患者血肌酐升至222 μmol/L，以“移植肾急性排斥反应”入外院治疗，给予甲泼尼龙注射液(0.5 g、1日1次、静脉滴注，连续5 d)冲击治疗，并给予相应的对症治疗后，血肌酐仍持续升高，最高达659.8 μmol/L，故将免疫抑制剂调整为口服他克莫司胶囊1.5 mg、1日2次+吗替麦考酚酯胶囊500 mg、1日2次+甲泼尼龙片12 mg、1日1次+雷公藤多苷片15 mg、1日3次。2016年5月3日，患者无明显诱因出现腹泻，大便约10次/日，呈水样便，伴右腹隐痛不适，偶有恶心、呕吐胃内容物，伴食欲不振，无伴脐周痛等，予抗感染、止吐、解痉等治疗。2016年5月25日，肠镜检查结果显示，回盲瓣溃疡，结核杆菌DNA阳性，病理考虑为：结核。患者经上述治疗后未见明显好转，2016年6月21日以“肾移植术后10年，腹泻1个月”收入东莞康华医院(以下简称“我院”)。入院体格检查结果显示，右下腹压痛，无反跳痛，余无明显异常。入院诊断：肠结核、肾移植术后。

2 主要治疗经过

入院后，给予头孢哌酮他唑巴坦(2∶1)1.5 g、每12 h给药1次+莫西沙星氯化钠注射液400 mg、1日1次、静脉滴注抗感染治疗，继续口服他克莫司胶囊1.5 mg、1日2次+吗替麦考酚酯胶囊500 mg、1日2次+甲泼尼龙片12 mg、1日1次+雷公藤多苷片15 mg、1日3次，并给予相应对症处理。2016年6月21日实验室检查结果显示：白细胞计数(WBC)9.43×109/L、中性粒细胞百分比 96.5%、血肌酐423.8 μmol/L、尿素氮19.14 mmol/L。6月22日，患者仍有腹泻，为黄色水样便，有恶心、腹胀、乏力，精神及睡眠差，纳差。体格检查：腹软，无压痛及反跳痛，肠鸣音亢进，可闻及气过水声。肝、肾功能检查：丙氨酸氨基转移酶(ALT)5 U/L、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)11 U/L、总胆红素(TBIL)2.7 μmol/L、白蛋白(ALB)27.7 g/L。6月23日，突发高热，体温最高39 ℃，右下腹痛，体格检查右腹压痛及反跳痛，墨菲征(+)；行腹腔穿刺术抽出淡红色腹水约3 ml，少浑浊。腹水常规检查结果显示：红细胞计数5.868×1012/L，白细胞计数15.81×109/L，腹水生化检查未见异常。大便潜血(+)；胸部正侧位X线检查、肿瘤3项、尿常规、血沉、结核分枝杆菌抗体检查未见异常，继续当前抗感染和免疫抑制等治疗。6月24日，仍有发热，体温最高38.5 ℃，腹泻等症状未见缓解,右腹部有压痛及反跳痛；大便培养未见沙门菌、志贺菌、副溶血弧菌生长。检测他克莫司的血药谷浓度为5.1 ng/ml。6月25日，患者再次出现腹痛，板状腹，腹肌紧张，剑突下疼痛明显，考虑胆囊炎可能性大，转外科行剖腹探查术，术中见腹腔内大量淡黄色混浊渗出液，腹膜、网膜布满大量白色小结节。术后患者腹痛缓解，热峰下降。6月28日，患者未再发热，大网膜病理考虑“结核性腹膜炎”，诊断为“结核性腹膜炎、肠结核、肾移植术后、左下肺炎、慢性肾衰竭”，加用异烟肼0.3 g、1日1次+乙胺丁醇0.75 g、隔日1次+吡嗪酰胺0.75 g、隔日1次，口服。6月29日，WBC 8.99×109/L、中性粒细胞百分比86.5%；ALT 9 U/L，AST 7 U/L，TBIL 5 μmol/L；肌酐491 μmol/L(本次入院至今，患者肌酐维持于420～500 μmol/L，尿量655～1 865 ml)、尿素31.6 mmol/L，并转回消化内科拟继续给予抗结核治疗。临床药师根据患者情况，建议给予异烟肼0.3 g、1日1次+利福布汀0.15 g、1日1次+乙胺丁醇0.75 g、隔日1次+吡嗪酰胺0.75 g、隔日1次，口服；同时给予护肝药和维生素B6片以减少周围神经炎的发生，并密切监测患者血常规、肝功能及他克莫司的血药浓度。临床医师采纳建议，于6月30日调整抗结核治疗方案，改为异烟肼0.3 g、1日1次+利福布汀0.15 g、1日1次+乙胺丁醇0.75 g、隔日1次+吡嗪酰胺0.75 g、隔日1次，口服，并给予还原性谷胱甘肽1.8 g、1日1次、口服，护肝治疗；维生素B6片20 mg、1日1次、口服，营养神经。方案调整后，患者病情逐渐缓解，至7月5日，患者已无明显腹痛，无发热、寒战，大小便正常，全腹无压痛及反跳痛，肠鸣音正常，左下腹术后可见少许渗液，无脓液；检测他克莫司的血药谷浓度为4.6 ng/ml，故继续当前免疫抑制及抗结核治疗方案。7月6日，WBC 4.64×109/L、中性粒细胞百分比71.8%；血肌酐502 μmol/L、尿素氮30.82 μmol/L；ALT 1 U/L、AST 8 U/L、TBIL 3.7 μmol/L、ALB 31 g/L。患者移植肾情况差，血肌酐持续不降，但拒绝行血液透析治疗。7月9日，患者腹部一般情况好，检测他克莫司的血药谷浓度为4.4 ng/ml，移植科会诊建议增加他克莫司的剂量，但患者及家属拒绝，继续当前治疗方案。7月13日，患者病情突变，出现呼吸急促、气短，间断咳少量粉红色泡沫痰，呈端坐呼吸，呼吸急促，体温38.9 ℃，血压(收缩压/舒张压)199/110 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，心率102次/min，呼吸音稍粗，双下肺可闻及湿性啰音，考虑为急性左侧心力衰竭、肺部感染，积极抢救治疗，并将抗感染药头孢哌酮舒巴坦调整为亚胺培南西司他丁1 g、每12 h给药1次、静脉滴注。7月14日，血气分析提示Ⅰ型呼吸衰竭，考虑多器官功能衰竭，经积极治疗，患者病情仍未缓解，建议转重症加强护理病房治疗，患者及家属拒绝，放弃治疗自动出院。

3 治疗方案分析及药学监护

3.1 抗结核药的选择

研究结果显示，肾移植术后结核病病死率高达19%～40%，是普通结核病患者的10倍[1]。故诊断后需及时给予抗结核治疗，并遵循早期、规律、全程、适量、联合5大原则。不论是肺结核或肺外结核，其抗结核治疗均推荐在前2个月使用异烟肼、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇四联用药(强化期)，之后4个月仅使用异烟肼和利福平(巩固期)[1-2]。临床常使用氟喹诺酮类抗菌药物如莫西沙星、左氧氟沙星抗结核治疗，但均未被推荐为一线治疗用药，由于该类药对抗结核分枝杆菌有明显疗效，故常被用于在标准化治疗中出现药物性肝损害或肝衰竭患者的联合治疗[3]。

目前，抗结核药治疗移植术后患者的主要问题是利福霉素类抗结核药与免疫抑制剂他克莫司和吗替麦考酚酯等的相互作用。研究结果显示，免疫抑制剂明显增加了抗结核药自身不良反应的发生概率[1]。他克莫司是调神经磷酸酶抑制剂，主要经CYP3A4代谢，而利福平是CYP3A4的强诱导剂，其能加快他克莫司的代谢，使他克莫司很难维持在足够浓度，从而增加移植排斥反应的风险[2]。移植术后患者成功使用利福平也有报道，但以上免疫抑制剂的剂量需增加至常规剂量的3～5倍[3-4]。Chenhsu 等[5]报道，利福平可使他克莫司思维血药浓度急剧下降，日剂量要增至原来的10倍方可达到目标浓度(5～8 ng/ml)。

利福布汀和利福喷丁同为利福霉素类抗结核药，具有和利福平相似的抗结核分枝杆菌活性，不良反应较利福平少，且对CYP3A4的诱导作用弱于利福平。Li等[6]研究结果显示，利福霉素类药物对CYP3A酶系诱导作用的强弱顺序为利福平>利福喷丁>利福布汀。Williamson等[7]对6个受试者的研究结果显示，利福霉素类药物对CYP3A4诱导作用的强弱顺序依次为利福平>利福布汀>利福喷丁，利福平和利福布汀可以显著诱导CYP3A4(分别为80倍和20倍)，而且具有浓度依赖性，而利福喷丁可以诱导其中3个受试者的CYP3A4。Hickey 等[8]报道，14岁男孩肾移植术后结核分枝杆菌潜伏感染，服用利福平治疗，同时他克莫司日剂量增加至4倍，其血药谷浓度仍显著降低，仅能维持用药前水平，改为利福布汀后，他克莫司剂量为服用抗结核药前的2.5倍，血药谷浓度可维持在有效范围内。López-Montes等[9]也报道了1例44岁肾移植术后使用利福霉素抗结核治疗的患者，初期使用利福平，他克莫司的剂量增加至3.5倍方可维持有效血药浓度，改为利福布汀后他克莫司剂量可逐渐减为原有剂量。同样，也有多项临床研究提示，利福喷丁对CYP450诱导作用小，在移植术后患者中有较好的应用前景[10-13]。《中国器官移植术后结核病临床诊疗指南》(2016版)推荐可使用利福喷丁代替利福平，以减少利福平与钙调磷酸酶抑制剂的相互作用[1]。但在一项肾移植术后76例患者的回顾性研究中，利福喷丁同利福平一样可使他克莫司、环孢素A等的血药浓度明显下降，且两者对他克莫司、环孢素A血药浓度变化影响的差异无统计学意义[14]。另外，利福平可诱导麦考酚酸的葡萄糖醛酸化，还可能改变多药耐药相关蛋白2介导的酚化葡萄糖醛麦考酚酸和麦考酚酸的转运，从而降低麦考酚酸的肠肝循环，降低麦考酚酸的血药浓度[1,5]。因此，联合用药时需对麦考酚酸的暴露水平进行监测，并相应调整吗替麦考酚酯的剂量，以维持临床疗效，但我院尚未开展此监测项目，目前尚无关于利福布汀与吗替麦考酚酯相互作用的报道[15]。

研究结果显示，异烟肼、比嗪酰胺、乙胺丁醇对他克莫司和吗替麦考酚酯均无影响[1]。考虑我院目前仅有利福平胶囊，外院仅能购得利福布汀胶囊，故药师建议使用利福布汀替代利福平联合抗结核治疗，并在开始或停止使用利福布汀时，密切监测免疫抑制剂的血药浓度，并根据需要调整免疫抑制剂或抗结核药的剂量。

3.2 抗结核药的剂量调整和疗程

2016年4月12日，患者出现移植肾急性排斥反应，血肌酐较前明显升高，此次入院血肌酐维持于420～500 μmol/L，患者体质量53 kg，计算其肌酐清除率为10～15 ml/min，部分药物需要调整剂量。异烟肼主要经胆和肠道排出，在肾功能减退的患者中无蓄积；利福布汀每次静脉注射后约有10%的药物以原形药由尿液排出，肾功能不全时，两者均无需调整剂量；吡嗪酰胺和乙胺丁醇经肾脏排泄，需要调整剂量，肾功能不全时抗结核药的剂量推荐见表1。

表1 肾功能不全时抗结核药的剂量推荐

注：“—”表示无相关数据

Note: “—” stands for no relevant data available

根据患者肌酐清除率变化情况，临床药师建议给予异烟肼0.3 g、1日1次+利福布汀0.15 g、1日1次+乙胺丁醇0.75 g、隔日1次+吡嗪酰胺0.75 g、隔日1次，口服。对于治疗的持续时间，标准方案为6个月。当疗效不佳时，推荐进一步延长治疗时间；当二线药物代替一线药物，或者对利福平等其他药物耐药时，应延长治疗时间；对于药物敏感性的结核病，当治疗时间>6个月时，强化期仍为2个月，而巩固期可适当延长[2]。患者使用加用抗结核治疗后，他克莫司血药浓度较给药前有所下降，提示利福布汀仍可降低他克莫司的血药浓度。移植科建议调整免疫制剂的剂量，但患者及家属拒绝，继续当前抗结核治疗方案。

3.3 抗结核药的药学监护

抗结核药常见胃肠道不适(恶心、呕吐、食欲减退等)、肝毒性(深色尿液、眼或皮肤黄染等)、周围神经炎(步态不稳或麻木针刺感、烧灼感或手肢疼痛等)、视神经炎(视力模糊、眼痛、红绿色盲或视力减退、视野缩小等)、高尿酸血症(关节痛)、血细胞减少症(白细胞计数降低、血小板计数降低等)以及过敏反应(如皮疹)等不良反应。对于肾衰竭和严重肾功能不全的患者，相关指南推荐同时给予维生素B6片1日10 mg预防周围神经炎。本调查中，临床药师对患者应用抗结核药后可能出现的不良反应及抗结核药对他克莫司血药浓度的影响等情况进行药学监护，在患者抗结核治疗的同时给予还原型谷胱甘肽护肝和维生素B6营养神经；密切监测患者的血常规、肝功能及他克莫司的血药浓度，复查血常规及肝功能均正常，但用药后他克莫司的血药浓度较给药前有所下降，血药浓度未达标时(移植术12个月后他克莫司谷浓度应维持在7～9 μg/L[18])积极与患者家属沟通。

综上所述，肾移植术后合并肠结核患者的抗结核治疗主要考虑2个方面：(1)抗结核药中利福霉素类与免疫抑制剂之间的相互作用。(2)根据患者的肝、肾功能给予适当剂量的抗结核药。在该例患者的药物治疗中，临床药师通过查阅指南和文献，结合患者基础情况，从药物抗菌活性、相互作用、不良反应等方面综合考虑，在抗结核药的品种选择、用法与用量方面为临床提供参考意见，全程进行药学监护，确保了临床治疗效果，促进了临床合理用药。

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Pharmaceutical Care for One Patient with Intestinal Tuberculosis After Renal Transplantion in Anti Tuberculosis Treatment by Clinical Pharmacists

ZHANG Yi, LI Bing, LI Meiyue

(Dept.of Pharmacy, Dongguan Kanghua Hospital, Guangdong Dongguan 523080, China)

OBJECTIVE: To probe into the pharmaceutical care for one patient with intestinal tuberculosis after renal transplantion in anti tuberculosis treatment by clinical pharmacists. METHODS: Through participating into the formulation of anti tuberculosis treatment and pharmaceutical care for one patient with intestinal tuberculosis after renal transplantion, the clinical pharmacists analyzed the rationality of medication treatment from the aspects of drug selection, interaction and adverse drug reactions, etc. RESULTS: Different departments, clinicians and clinical pharmacists cooperated with each other, formulated and improve continuously patient’s anti tuberculosis treatment, the patient was getting better in the fifteenth day after hospitalization. According to laboratory test results in the sixteenth day, the kidney condition was poor and blood creatinine did not decrease, yet the patient refused to be treated for hemodialysis. And in the nineteenth day, the patient’s abdomen was generally good, the blood drug peak concentration of tacrolimus was 4.4 ng/ml, the patient and the family members refused to increase the dosage of tacrolimus. In the twenty-third day, with the disease mutations, the patient

casespositive rescue treatment. In the twenty-fourth day, the patient’s condition was still unrelieved after active treatment, the patient and the family members refused to be sent into intensive care unit and then gave up treatment for automatic discharge. CONCLUSIONS: It necessary to consider patient’s basic conditions in patient with intestinal tuberculosis after renal transplantion in anti tuberculosis treatment, especially for the aspects of antibacterial activity of drugs, interactions and adverse drug reactions. The clinical pharmacists actively participate into the clinical medication treatment, assist the clinicians to formulate and improve individualized treatment program, which promote the rational drug application in clinic.

Clinical pharmacists; Renal transplantion; Immunosuppressive agents; Anti tuberculosis treatment; Drug interactions

R969.3

A

1672-2124(2017)07-0985-04

2016-12-02)

*主管药师。研究方向：抗感染药物。E-mail：zytyxx@163.com

DOI 10.14009/j.issn.1672-2124.2017.07.041