康柏西普对增殖型糖尿病视网膜病玻璃体切割术的影响

肖紫云， 李家璋， 张茂菊， 宋秀胜



康柏西普对增殖型糖尿病视网膜病玻璃体切割术的影响

肖紫云， 李家璋， 张茂菊， 宋秀胜

目的 观察康柏西普眼内注射对增殖型糖尿病视网膜病(PDR)玻璃体切割手术(PPV)的影响。 方法 2014年5月-2016年5月，因PDR行PPV联合硅油注入手术的患者共53例(53眼)，按是否进行术前玻璃体腔康柏西普注射，分为单纯PPV组(A组)28例(28眼)及康柏西普玻璃体腔注射联合PPV组(B组)25例(25眼)，回顾性分析2组患者的临床资料，并比较2组患者在术中累计出血量、手术时间及术后1周、1月及3月时视网膜出血、视网膜增殖及视力预后的情况。 结果 B组的手术时间、术中累计出血量均少于A组(P<0.05)；术后1周时，B组视网膜出血例数少于A组，平均视力高于A组(P<0.05)，而视网膜增殖方面2组差别无统计学意义；术后1及3月时，B组较A组视网膜增殖少，视力预后更好(P<0.05)，而视网膜出血情况2组差别无统计学意义。 结论 在PDR患者行PPV手术中，术前眼内注射康柏西普可减少术中出血、缩短手术时间、减少术后再出血、减轻视网膜增殖,并能获得更佳的术后视力，为PDR患者保留相对较佳的视功能。

糖尿病视网膜病变； 璃体切除术； 视网膜； 血管内皮生长因子A

糖尿病性视网膜病变(diabetic retinopathy, DR)是主要的致盲因素之一，而增殖型DR(proliferative diabetic retinopathy, PDR)是以视网膜新生血管和纤维组织增生、玻璃体积血及牵拉性视网膜脱离为特征性改变，是威胁视力的主要因素，常需行玻璃体切割术(pars plana vitrectomy, PPV)以解除视网膜牵拉、清除积血、视网膜复位。但由于促视网膜新生血管形成和纤维组织增殖的因素持续存在，术中出血、术后视网膜水肿及增殖等改变严重影响PDR预后[1-2]。已有报道，抗血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)药物，如阿瓦斯汀、雷珠单抗等对DR及PDR的围手术期具有显著疗效[3]。而康柏西普作为新一代的抗VEGF药物，可阻断VEGF-A的所有亚型、VEGF-B和胎盘生长因子(placental growth factor, PLGF)结合内源性VEGF受体，可抑制新生血管及血管渗漏，具有更强的生物活性[4]。本研究将对拟行PPV的PDR病例进行术前康柏西普玻璃体腔注射(intravitreal conbercept, IVC)，观察康柏西普对PDR行PPV术的影响。

1 对象与方法

1.1 对象 收集2014年5月-2016年5月因PDR行PPV联合硅油注入手术的患者共53例(53眼)，男性24例，女性29例，年龄(46.15±7.43)岁(33～61岁)。纳入标准：牵拉性视网膜脱离或玻璃体积血持续>1月，B超证实视网膜增殖或视网膜增殖合并黄斑部牵拉，且术中行硅油注入术。排除标准：术前及术后并发白内障影响眼底观察者、近3月内行视网膜光凝者、发生玻璃体积血<1月者、曾行抗VEGF药物治疗者、全身情况不能耐受手术及近2周内血糖控制不佳者。按是否在PPV前行IVC，分2组，其中单纯PPV组(A组)28例(28眼)，男性13例，女性15例，年龄(46.14±6.81)岁，早期糖尿病视网膜病变治疗研究视力(early treatment diabetic retinopathy study, ETDRS)为(12.75±6.25)；康柏西普IVC联合PPV组(B组)25例(25眼)，男性11例，女性14例，年龄(46.16±8.21)岁，视力(ETDRS)为(13.24±6.35)。2组在性别、年龄、术前最佳矫正视力等方面比较差别无统计学意义，具有可比性。

1.2 方法 患者住院行详细的病史收集、常规体格检查和眼科专科检查。眼科检查包括：视力(ETDRS)、眼压、裂隙灯显微镜、间接检眼镜、相干光断层扫描(optical coherence tomography, OCT)等检查。B组术前1周参照康柏西普(成都康弘生物科技有限公司)说明书行康柏西普0.05 mL(0.5 mg)IVC。PPV手术器械采用玻璃体切割机(Constellation，美国爱尔康公司)及眼内光凝系统与显微镜(OPMI/S88，德国蔡司公司)，PPV手术均采用23 G，球后阻滞麻醉下由同一组技术娴熟的眼底病医师和助手完成。手术包括玻璃体切除、增殖膜剥除、视网膜复位、眼内电凝及光凝联合硅油注入。手术前30 min肘静脉采血，行血常规检查。

1.3 观察随访 术后予以眼压、裂隙灯、间接眼底镜等常规检查及以下观察指标的检查，术后各项随访检查均由同一人完成。术中出血量：以红细胞定量检查为检测指标，按以下公式计算：

出血量=标本红细胞浓度(mL-1)×积液量(mL)/标准红细胞计数(mL-1)

PPV术后将积液盒内液量计量，记录为积液量；积液盒液体均匀震荡后取3 mL送检，采用纽鲍尔计算法进行红细胞计数，记录为标本红细胞浓度[4]；标准红细胞计数为患者手术当日血常规的红细胞计数。手术时间：自开睑到术眼包闭手术结束，以分钟计算。术前及术后视力：术前1 d及术后1周、1月及3月时，采用ETDRS视力表行最佳矫正视力检查2次，取相对较好的视力作为当次视力。视网膜出血情况：术后1周、1月及3月时，观察视网膜面的出血点情况，每个出血点为1分。视网膜增殖情况：术后1周、1月及3月时行间接检眼镜及OCT检查，无明显视网膜增殖为0分，局限于1个象限的增殖为1分，2个象限以上的增殖或合并牵拉性视网膜脱离为2分。

2 结 果

2.1 术后并发症 术后3月内未发生严重白内障、硅油乳化及继发性高眼压等情况(眼压>28 mmHg，1 mmHg=133.3 Pa)。A组未出现眼内炎、继发视网膜脱离、玻璃体积血及明显高眼压等情况。

2.2 治疗结果 2组平均手术时间，术中出血量，术后1周、1月及3月的视力，术后再发视网膜出血及视网膜增殖情况见表1～2。B组的手术时间、术中累计出血量均少于A组(P<0.05)；术后1周时，B组视网膜出血例数少于A组，平均视力高于A组(P<0.05)，而视网膜增殖2组间差别则无统计学意义；术后1及3月时，B组较A组视网膜增殖少，视力相对更好(P<0.05)，而视网膜出血情况差别无统计学意义。

表1 A组与B组术中出血、手术时间和术后视力的比较

PPV：玻璃体切割术. A组：单纯PPV组；B组：康柏西普玻璃体腔注射联合PPV组. 同指标内与A组比较，☆：P<0.05.

表2 A组与B组术后视网膜出血和增殖的比较

PPV：玻璃体切割术. A组：单纯PPV组；B组：康柏西普玻璃体腔注射联合PPV组. 同指标内2组比较，☆：P<0.05.

3 讨 论

视网膜新生血管的出现是PDR的主要特征，而VEGF在PDR的发病机制尤其是新生血管的形成中起着关键作用[5-6]。在严重的PDR病例中，即使通过玻璃体视网膜手术及全视网膜光凝(panretinal photocoagulation, PRP)治疗，由于新生血管继续发展，术中及术后反复出现玻璃体积血、视网膜增殖甚至牵拉性视网膜脱离，严重影响预后。越来越多的临床试验证明，抗VEGF治疗在视网膜新生血管疾病中起着重要作用。抗VEGF在DR的治疗近几年来也取得较大进展，对减轻黄斑水肿、促进新生血管退行性变具有显著作用[7-8]。临床研究表明，围手术期抗VEGF治疗能减轻患者术中、术后早期出血和新生血管膜收缩，从而降低手术风险及并发症的发生[3]。El-Sabagh等的研究表明，术前不同时间应用阿瓦斯汀，能显著抑制PDR患者新生血管膜中泛内皮标记物CD34的表达，这种抑制作用自注射第5天开始逐渐增高，到第10天达到高峰，然后下降[9]。Avery等在眼底荧光造影中也证实，在阿瓦斯汀眼内注射后1周，新生血管管径缩小，渗漏明显减轻或消失[10]。在临床试验中，行围手术期抗VEGF治疗，在术前5～10 d进行玻璃体腔注射基本达成共识。

康柏西普为我国自主研发的人源化抗VEGF融合蛋白，可阻断VEGF-A所有亚型、VEGF-B及PLGF，分子量较大，同时康柏西普还包含了VEGFR-2的第4免疫球蛋白域(KDR-d4)。KDR-d4是受体二聚化必不可少的重要区域，可使结合更加紧密，也可减慢VEGF与受体的解离速率，降低细胞外基质的附着力。康柏西普具有多靶点、亲和力强、作用时间长等优点，且价格相对低廉[11-12]。黎晓新等历时1年的随机双盲二期临床试验研究表明，该药物在年龄相关性黄斑变性及视网膜静脉阻塞黄斑水肿的治疗中均安全有效[13-14]。本研究排除白内障联合PPV、术后并发严重白内障影响眼底观察及继发性高眼压等可能影响视功能的病例，纳入研究的病例均行玻璃体腔硅油注入，以便眼底观察。在检测术中出血量时，排除玻璃体新鲜积血对检测结果的影响，并于手术当日检测血常规进行出血量的校正。术后定性评价视网膜出血及增殖情况，不同程度采用得分计算。结果显示，A组术中平均出血量相当于B组的1.5倍。由于B组术中出血减少，从而减少了术中眼内反复电凝的次数；术中发现B组的视网膜增殖膜粘连相对疏松，更容易分离与剥除，从而明显缩短手术操作时间。这一现象与雷珠单抗治疗PDR合并牵拉性视网膜脱离中的报道一致[15]。术前抗VEGF的应用，亦可减轻黄斑部视网膜水肿和毛细血管扩张渗漏，减少术中光凝需要的能量值，降低视网膜内层光损伤和减少术中及术后出血，保留更佳的视功能。视网膜出血将促进视网膜增殖膜形成，早期B组视网膜出血情况较A组少，术后1及3月时，视网膜增殖情况B组较A组明显降低。有报道，VEGF水平的增高对视网膜增殖有促进作用，A组视网膜增殖重可能与此有关[16-17]。

本研究表明，在增殖型PDR行PPV的过程中，术前1周眼内注射康柏西普可以减少术中出血、缩短手术时间、减少术后再出血、减轻视网膜增殖，并能获得更佳的术后视力。在PDR的围手术期，联合康柏西普药物治疗可降低手术风险，提升手术安全系数，拓宽PDR的手术指针，从而为患者保留更佳的视力，具有很好的临床应用前景。但本研究病例数相对较少，今后需进一步扩大病例数，并进行前瞻性研究，以进一步验证。

[1] Guex-Crosier Y, Behar-Cohen F. Diabetic retinopathy: new therapeutic possibilities[J].RevMedSuisse, 2015,11(456-457):101-107.

[2] Whitmire W, Al-Gayyar M M H, Abdelsaid M,etal. Alteration of growth factors and neuronal death in diabetic retinopathy: what we have learned so far[J].MolecularVision, 2011,17(36):300-308.

[3] Ahn J, Woo S J, Chung H,etal. The effect of adjunctive intravitreal bevacizumab for preventing postvitrectomy hemorrhage in proliferative diabetic retinopathy[J].Ophthalmology, 2011,118(11):2218-2226.

[4] Wang N. Top ten research advances of ophthalmology in China (2009-2013)[J].ChinJOphthalmol, 2014,50(8):606-609.

[5] Querques G, Bux A V, Iaculli C. Lamellar macular hole following intravitreal pegaptanib sodium(Macugen)injection for diabetic macular edema[J].IntOphthalmol, 2011,31(6):525-527.

[6] Gupta N, Mansoor S, Sharma A,etal. Diabetic retinopathy and VEGF[J].OpenOphthalmolJ, 2013,7(1):4-10.

[7] Stefanini F R, Arevalo J F, Maia M. Bevacizumab for the management of diabetic macular edema[J].WordJDiabetes, 2013,4(2):19-26.

[8] Ho A C, Scott I U, Kim S J,etal. Anti-vascular endothelial growth factor pharmacotherapy for diabetic macular edema:a report by the American Academy of Ophthalmology[J].Ophthalmology, 2012,119(10):2179-2188.

[9] El-Sabagh H A, Abdelghaffar W, Labib A M,etal. Preoperative intravitreal bevacizumab use as an adjuvant to diabetic vitrectomy:histopathologic findings and clinical implications[J].Ophthmolomy, 2011,118(4):636-641.

[10] Avery R L, Pearlman J, Pieramici D J,etal. Intravitreal bevacizumab(Avastin)in the treatment of proliferative diabetic retinophathy[J].Ophthalmology, 2006,113(10):1695-1705.

[11] Wang Q, Li T, Wu Z G,etal. Nover VEGF decoy receptor fusion protein conbercept targeting multiple VEGF isoforms provide remarkable anti-angiogenesis effectinvivo[J/OL].PLoSOne, 2013,8(8):e70544.

[12] Wu Z G, Zhou P, Li X X,etal. Structural characterization of a recombinant fusion protein by instrumental analysis and molecular modeling[J/OL].PLoSOne, 2013,8(3):e57642.

[13] Li X X, Xu G Z, Wang Y S,etal. Safety and efficacy of conbercept in neovascular age-related macular degeneration results from a 12-mouth randomized phase 2 study:AURORA study[J].Ophthalmology, 2014,121(9):1740-1747.

[14] Zhang J, Cai X J, Chen X M,etal. A prospective randomized clinical trial on intravitreous injection of Conbercept combined with laser photocoagulation for macular edema secondary to branch retinal vein occlusion[J].ChinJOculFundusDis, 2015,31(1):22-26.

[15] Chen E, Park C H. Use of intravitreal bevacizumab as a preoperative adjunct for tractional retinal detachment repair in severe proliferative diabetic retinopathy[J].Retina, 2006,26(6):699-700.

[16] Azzolini, Claudio, Pagani,etal. Expression of VEGF-A, Otx homeobox and p53 family genes in proliferative vitreoretinopathy[J].MdeiatorsofInflammation, 2013,2013(1):e857380.

[17] Pennock S, Kim D, Mukai S,etal. Ranibizumab is a potential prophylaxis for proliferative vitreoretinopathy, a nonangiogenic blinding disease[J].AmJPathol, 2013,182(5):1659-1670.

(编辑：何佳凤)

The Effect of Conbercept in the Operation of Proliferative Diabetic Retinopathy

XIAO Ziyun, LI Jiazhang, ZHANG Maoju, SONG Xiusheng

Department of Ophthalmology, The Center Hospital of Enshi Tujia and Miao Autonomous Perfecture, Enshi 445000, China

Objective To observe the effect of Conbercept on the surgery of proliferative diabetic retinopathy (PDR). Methods 53 PDR patients (53 eyes) who had undergone pars plana vitrectomy combined silicone oil injection from May 2014 to May 2016 in our hospital were included in this study. Participants were randomly divided into two groups: group A underwent pars plana vitrectomy (PPV) only (n=28), while group B had intravitreal Conbercept injection (IVC) one week before PPV (n=25). The amount of intraoperative hemorrhage, operation duration and postoperative retinal bleeding, retinal proliferation, visual acuity were recorded and analyzed after operation in 1 week, 1 month, and 3 months. Results The average amount of intraoperative hemorrhage, operation duration were lower in group B than that in group A (P<0.05), and the difference was statistically significant. At 1 week after operation, the postoperative retinal bleeding was lower and the visual acuity was higher in group B than that in group A (P<0.05), and the difference was statistically significant. However the difference in retinal proliferation was not statistically significant. At 1 and 3 months after operation, there was less retinal proliferation and higher visual acuity was in group B than that in group A (P<0.05), the difference was statistically significant. However the difference in postoperative retinal bleeding was not statistically significant. Conclusions Conbercept injection before PPV may be beneficial and helpful in reducing intraoperative hemorrhage, operative duration, postoperative retinal bleeding and retinal proliferation, and may improve visual acuity for PDR patients.

diabetic retinopathy; vitrectomy; retina; vascular endothelial growth factor A

2016-12-30

湖北省卫生和计划生育委员会立项项目(WJ2015MB194)

恩施土家族苗族自治州中心医院 眼科，恩施 445000

肖紫云，女，主治医师，医学硕士

宋秀胜. Email:738573138@qq.com

R322.91； 587.1； 774.1； 776.4； 779.6

A

1672-4194(2017)03-0195-04