慢性酒精中毒性脑病患者血同型半胱氨酸、血脂水平的变化及其临床意义

刘星亮，岳秉宏，范磊，潘妍婷，宋征宇

慢性酒精中毒性脑病患者血同型半胱氨酸、血脂水平的变化及其临床意义

刘星亮，岳秉宏，范磊，潘妍婷，宋征宇

目的：探讨血清同型半胱氨酸（Hcy）及血脂水平在慢性酒精中毒性脑病（CAE）发生与发展中的作用，并探究依达拉奉+维生素联合干预的治疗效果。方法：CAE患者63例为CAE组，按饮酒年限不同分为3亚组：低、中、高年限亚组，分别为31例、24例和8例；并根据有无颈动脉粥样硬化（CAS）斑块分为2亚组：无CAS斑块亚组38例和有CAS斑块亚组25例。同时选取我院同期63例男性健康体检者为对照组。对照组：不用任何药物治疗；CAE组：予以依达拉奉+维生素联合方案治疗。记录比较各组和各亚组血清Hcy、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）及总胆固醇（TC）水平；CAE组治疗前后简易智能精神状态检查量表（MMSE）评分；观察并记录CAE组用药期间不良反应。结果：与健康对照组对比，CAE组血清Hcy、TG、LDL-C及TC水平均显著上升（P＜0.01）。CAE组患者血清Hcy水平随饮酒年限的增加而逐渐上升（P＜0.01）。CAE组中有CAS斑块亚组患者血清Hcy水平显著高于无CAS斑块者（P＜0.01）。与治疗前相比，CAE组治疗后血清Hcy、TG、LDL-C及TC水平均显著降低（P＜0.01）；MMSE评分显著升高（P＜0.01）。结论：在CAE发生与发展中血清Hcy及血脂水平发挥着十分重要的作用。

慢性酒精中毒性脑病；同型半胱氨酸；血脂；临床意义

慢性酒精中毒性脑病（chronic alcoholism encephalopathy，CAE）是指患者因长期过量饮酒引发机体机能异常，致使中枢神经系统损伤的一类疾病[1]。临床表现主要包括记忆与情感障碍、人格改变、智力减退及痴呆等[1]。该病尚无特效疗法，临床主要通过对危险因素进行对症干预治疗。血脂异常和高同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）是引发心脑血管疾病的独立危险因子[3,4]。本研究通过检测CAE患者血清Hcy及血脂水平，探讨其在CAE发生与发展中的作用，并探究依达拉奉+维生素联合干预的治疗效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取我院2013年2月至2015年2月收治的CAE患者63例为CAE组，男63例，年龄（46.2±5.6）岁；饮酒年限（18.7±4.1）年；日饮酒量（123.4±15.7）g（纯酒精）。入选标准：均符合《中国精神障碍分类与诊断标准第3版（CCMD-3）》中有关CAE与酒依赖的诊断标准[5]；年龄30～60岁；男性；10年≤饮酒年限≤40年；饮酒频率≥4次/周，饮酒量≥90 g/d（以纯酒精计算）[6,7]；伴有程度不同的精神障碍；合并中枢及周围神经系统受损体征与症状，影像学检查显示脑损伤；均严格遵医嘱用药，临床资料完整。排除标准：因职业性接触药物或吸毒等因素引起者；上述临床表现由内分泌疾病、感染、脑外伤、心血管、肿瘤、遗传及精神分裂症等其他疾病造成者。所有患者按饮酒年限不同分为3亚组：低年限亚组31例，10年≤饮酒年限＜20年，平均年龄（43.4± 6.1）岁；中年限亚组24例，20年≤饮酒年限≤30年，平均年龄（46.5±5.8）岁；高年限亚组8例，30年＜饮酒年限≤40年，平均年龄（47.2±4.7）岁；各组患者年龄差异无统计学意义（F=2.52，P=0.089）。根据有无颈动脉粥样硬化（carotid atherosclerosis，CAS）斑块分为2亚组：无CAS斑块亚组和有CAS斑块亚组。同时选取我院同期男性健康体检者63例为对照组，年龄（45.4±5.8）岁，均无糖尿病或高血压史，无饮酒嗜好，无心、肝、肾等器质性疾病。年龄与CAE组差异无统计学意义（P＞0.05）。本研究经我院医学伦理委员会批准。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 对照组：不用任何药物治疗。CAE组：①戒酒治疗；②对于精神障碍较为严重者，可采用抗精神病药或镇静剂等常规措施处理；③给予依达拉奉（西安利君制药有限责任公司，国药准字H20120042）：30 mg/次，100 mL 0.9%氯化钠注射液稀释，静脉滴注，于30 min内滴注完毕，2次/d；④予B族维生素：维生素B1（南阳普康药业有限公司，国药准字H41022721），肌肉注射，100 mg/次，2次/d；叶酸（天津亚宝药业科技有限公司，国药准字H12020597），口服，5 mg/次，1次/d；甲钴胺（丹东医创药业有限责任公司，国药准字H20065478），肌内注射，0.5 mg/次，1次/d，隔日1次（3次/周）。均以14 d为1个疗程，连续用药3个疗程。

1.2.2 观察指标 记录比较CAE组和对照组血清Hcy、甘油三酯（triglyceride，TG）、低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）及总胆固醇（total cholesterol，TC）水平；CAE组治疗前后简易智能精神状态检查量表（mini-mental state examination，MMSE）评分；观察并记录CAE组用药期间不良反应。

1.2.3 血清Hcy、TG、LDL-C及TC水平测定方法 Hcy测定：采用荧光偏振免疫法检测，仪器采用全自动化学发光免疫分析仪（美国Abbott，型号AxSYM）及其配套试剂盒（包括单试剂、校准品），检测步骤严格按照配套说明书执行。TG、LDL-C及TC水平检测：TG采用甘油氧化酶法测定，LDL-C应用匀相酶法直接检测，TC运用胆固醇氧化酶法检测，仪器选用全自动生化分析仪（美国Beckman Coulter，型号AU5800），试剂盒（包括单试剂、校准品）均由北京索莱宝科技有限公司提供，各指标检测步骤均参照配套说明书严格进行。

1.2.4 CAS斑块的评定[8]于治疗前采用超声检查CAE组中所有患者双侧颈部血管，仪器运用彩色多普勒超声诊断仪（荷兰PHILIPS，型号IE33），测量每位患者颈动脉内膜中层厚度（intima media thick，IMT），观察CAS斑块形态及内部回声特点，并测量其大小等。综合超声检查结果判定：以颈动脉内膜有斑块或IMT≥1.3 cm为有CAS斑块组；IMT＜1.3 cm且动脉内膜光滑为无CAS斑块组。

1.2.5 MMSE评分[9]用于评定患者认知功能，该量表涉及语言、记忆、定向、概念、注意和计算等方面能力测试，共包含30个题目，总分30分，评分＜27分提示存在认知功能障碍，且分数越低代表认知障碍程度越重。

1.3 统计学处理

2 结果

2.1 血清学指标比较

与对照组对比，CAE组血清Hcy、TG、LDL-C及TC水平，均显著上升（P＜0.01），见表1。CAE组中低、中、高年限亚组的Hcy水平分别为（32.6±4.1）µmol/L、（41.3±3.8）µmol/L及（46.2±2.1）µmol/L，3亚组差异有统计学意义（F=58.64，P＜0.01）；中、高年限亚组高于低年限组，高年限亚组高于中年限亚组（均P＜0.01）。63例CAE患者中，有CAS斑块亚组25例、无CAS斑块亚组38例；有CAS斑块亚组血清Hcy水平为（43.5± 3.2）µmol/L，显著高于无CAS斑块亚组的（34.8± 3.9）µmol/L（t=9.280，P＜0.01）。

2.2 CAE组治疗前后血清学指标及MMSE评分比较

与治疗前相比，CAE组治疗后血清Hcy、TG、LDLC及TC水平，均显著降低（P＜0.01）；MMSE评分显著升高（P＜0.01），见表2。

2.3 CAE组用药不良反应

CAE组治疗期间出现发疹1例，嗳气1例，肝功能异常1例，不良反应率为4.8%（3/63），上述症状均较轻微，无需处理便可自行恢复，且未见其他严重事件。

表1 CAE组和对照组血清学指标比较（±s）

表1 CAE组和对照组血清学指标比较（±s）

组别 例数Hcy/ (μmol/L) TG/ (mmol/L) LDL-C/ (mmol/L) TC/ (mmol/L)对照组CAE组t值P值63 63 10.4±1.8 39.7±3.6 57.780 0.000 1.3±0.5 2.7±0.8 11.779 0.000 2.3±0.6 2.9±0.8 4.762 0.000 4.1±0.9 6.4±1.3 11.546 0.000

表2 CAE组治疗前、后血清学指标及MMSE评分比较（±s）

表2 CAE组治疗前、后血清学指标及MMSE评分比较（±s）

时间 例数MMSE评分/分治疗前治疗后t值P值63 63 Hcy/ (μmol/ L) 39.7±3.6 16.8±2.7 40.392 0.000 TG/ (mmol/ L) 2.7±0.8 1.8±0.6 7.144 0.000 TG/ (mmol/ L) 2.9±0.8 2.5±0.7 2.987 0.003 LDL-C/ (mmol/ L) 6.4±1.3 5.5±1.2 4.038 0.000 22.3±1.6 26.8±1.9 14.379 0.000

3 讨论

CAE的发病机制尚无统一定论，可能与以下因素有关[10,11]：①酒精能引发机体营养代谢障碍，出现糖脂代谢紊乱、维生素B1缺乏等，导致脑组织代谢异常，损伤中枢神经系统；②酒精属脂溶性物质，极易通过细胞膜和血脑屏障，其在体内形成的自由基可直接损害脑组织；③酒精具有麻醉呼吸和心跳中枢的作用，从而影响体内氧气与二氧化碳的代谢，使脑组织出现缺氧损害；④酒精可直接作用于脑血管，影响血管功能，降低血流量，诱发炎性机制，进而引起动脉粥样硬化等器质性病变。由慢性酒精中毒引起的脑损伤病理改变属不可逆性改变[12]，应引起临床重视。

Hcy属含硫氨基酸，是半胱氨酸和蛋氨酸代谢的主要中间产物。人体大量摄入酒精会导致血清Hcy水平升高[13]。高Hcy水平是引发脑血管粥样硬化的独立危险因素[14]。本研究中，CAE组血清Hcy水平显著高于健康对照组，表明CAE患者存在Hcy代谢异常。且CAE患者血清Hcy水平随饮酒年限的增加而逐渐上升，说明Hcy水平与饮酒年限呈正相关。同时，CAE组中有CAS斑块的患者血清Hcy水平显著高于无CAS斑块者；由此可见，高Hcy是诱发动脉粥样硬化的主要因素，动脉粥样硬化是导致CAE的重要病理基础。其中高Hcy引起CAS斑块的机制可能为：当血清Hcy水平增高，会加速机体氧化应激反应，产生大量氧自由基和超氧化物等高活性分子，损伤血管内皮细胞，导致LDL发生氧化，进而引发动脉粥样硬化；Hcy的活化形式极易与LDL形成复合体，产生氧化低密度脂蛋白（ox-LDL），进一步损伤血管内皮细胞，促使脂质沉积于动脉壁，参与粥样硬化斑块的形成[15]。高脂血症也是引发脑血管疾病的重要因素[16]。本研究显示，CAE组血清TG、LDL-C及TC水平，均显著高于健康对照组；提示CAE患者血脂代谢亦出现异常。其发生机理可能为：酒精能抑制肉毒碱棕榈酰基转移酶1活性，该转移酶是脂肪酸转运过程中的重要限速酶，因此降低脂肪酸氧化，促使机体出现血脂异常；酒精还能激发机体合成脂肪酸，且脂肪代谢过程中的多种关键酶可在患者长期大量饮酒的刺激下被过分诱导激活，致使其过度表达，最终引发血脂升高。

当前，CAE治疗措施主要采取药物保守治疗。本研究中，CAE组给予依达拉奉+维生素联合方案进行对症干预。其中依达拉奉属脑保护剂，同时既是抗氧化剂，又是自由基清除剂；具有维护神经细胞结构与功能、抑制炎症反应及减轻组织损伤等作用[17]。维生素B1在体内可通过转化为硫胺素焦磷酸而参与机体糖代谢，且能通过抑制胆碱酯酶活性，达到改善神经传导功能的效果[18]。在Hcy代谢过程中，叶酸起到了重要的调节作用[19]；及时补充叶酸是降低机体Hcy水平最为有效的手段。甲钴胺能在磷酸戊糖旁路代谢和糖代谢过程中起到良好辅助效果，具有促进卵磷脂合成、修复髓鞘等作用，同时也能通过增强蛋氨酸合成酶活性，提高神经传导速度。本研究结果显示，CAE患者治疗后血清Hcy、TG、LDL-C及TC水平，均显著低于治疗前；表明依达拉奉+维生素联合治疗有助于降低CAE患者Hcy水平，改善血脂水平，协同优势突出。此外，CAE组治疗后MMSE评分显著高于治疗前；该联合治疗方案能有效改善CAE患者认知功能障碍，提高生存质量。同时本研究CAE组用药期间不良反应率仅为4.8%，且症状均为一过性；提示该联合用药安全有效。

综上所述，本研究有力的证明了血清Hcy及血脂水平在CAE发生与发展中起到十分重要的作用，可为此类患者临床病情程度的评估及防治提供参考依据。

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（本文编辑：唐颖馨）

Changes of Blood Homocysteine and Blood Lipid Levels in Patients with Chronic Alcoholic En-cephalopathy

LIU Xing-liang,YUE Bin-hong,FAN Lei,PAN Yan-ting,SONG Zheng-yu.
Department of Neurology,The First Hospital of Hebei Horth University,Heibei 075000,China

Objective:To explore the changes of homocysteine(Hcy)and lipid levels in the development and progression of chronic alcoholic encephalopathy(CAE)and to explore the therapeutic effect of edaravone combined with vitamin B.Methods:Sixty-three cases with CAE were enrolled as CAE group.According to the duration of drinking they were divided into 3 sub-groups and according to carotid atherosclerosis(CAS)plaques they were further divided into two sub-groups.Sixty-three healthy cases were enrolled as control group.No medical therapy was provided to those in the control group,while edaravone combined with vitamin B was provided to CAE group.The levels of blood Hcy,triglyceride(TG),low density lipoprotein cholesterol(LDL-C)and total cholesterol(TC)in both the CAE group and control group were measured.Cases in the CAE group were tested by mini mental state examination(MMSE)before and after therapy.Results:The Hcy,TG,LDL-C and TC levels in the CAE group were significantly higher than those in the control group(P＜0.01).The Hcy level in the CAE group increased with the increasing years of drinking(P＜0.01).Cases with CAE plaque in the CAE group had higher Hcy level than those without CAE plaque(P＜0.01).Compared with that before therapy,Hcy,TG, LDL-C,TC levels and MMSE score in the CAE group significantly increased(P＜0.01).Conclusion:Hcy and lipids level could be significant important factors for the development and progression of CAE.

chronic alcoholism encephalopathy;homocysteine;lipids;clinical significancy

R741；R742

ADOI10.16780/j.cnki.sjssgncj.2017.04.013

河北北方学院附属第一医院神经内科河北 075000

张家口市2013年度科学技术研究与发展指导计划项目（No.1321049D）

2016-12-25

刘星亮m18165356509_1@ 163.com