缩短肝癌筛查间隔对乙型肝炎肝硬化相关肝细胞癌患者预后的影响

李 鹏， 丁惠国， 徐 辉， 张世斌， 张月宁， 王贞彪， 吴燕京， 于海滨

(首都医科大学附属北京佑安医院 消化中心， 北京 100069)

缩短肝癌筛查间隔对乙型肝炎肝硬化相关肝细胞癌患者预后的影响

李 鹏， 丁惠国， 徐 辉， 张世斌， 张月宁， 王贞彪， 吴燕京， 于海滨

(首都医科大学附属北京佑安医院 消化中心， 北京 100069)

目的 探讨缩短肝癌筛查间隔对乙型肝炎肝硬化患者早期肝细胞癌(HCC)检出情况及预后的影响,探索针对这一HCC高危人群的适宜筛查方案。方法 收集2007年1月-2008年1月北京佑安医院消化中心诊治的乙型肝炎肝硬化患者310例, 按其筛查时间分为间隔3个月筛查组(A组)78例和间隔6个月筛查组(B组)232例。筛查项目为血清AFP及B超, 随访5年，对期间检出的HCC患者继续随访至终点(死亡或2016年12月31日)。比较2组患者HCC的检出情况和预后。2组间计量资料比较采用t检验，计数资料比较采用χ2检验或Fisher检验；生存分析采用Kaplan-Meier法。结果 310例患者至随访5年结束累积检出HCC 73例，A组21例，B组52例；A组中巴塞罗那肝癌分期中属于早期(A期)者占66.7%(14/21)，显著高于B组的15.4%(8/52)(χ2=18.685，P<0.001)。A组行根治性治疗的患者比例显著高于B组(76.2%vs 36.5%，χ2=9.424，P=0.002)。对检出的HCC癌患者继续随访至终点时，患者累积生存时间：A组为(66.4±8.0)个月，显著高于B组(38.1±4.5)个月(t=4.295，P=0.038)；累积生存率：A组为71.4%(15/21)，B组为46.2%(24/52)，A组显著高于B组(χ2=3.840，P=0.043)。 结论 针对乙型肝炎肝硬化患者, 间隔3个月进行筛查可提高HCC早期检出率，使其获得更多可根治性治疗的机会, 延长生存时间。

肝炎病毒,乙型; 肝硬化； 癌, 肝细胞; 早期诊断; 预后

据文献[1-2]报道，自临床确诊后，肝细胞癌(HCC)患者5年生存率仅为6%～9%，而早期诊断为HCC患者的5 年生存率则高达50%～75%，因此, 国内外指南[3]均强调HCC的早期筛查和监测是延长患者生存期的有效手段。目前国内的常规筛查方案与亚太地区指南推荐方案一致，即6个月检查一次肝脏B超及AFP[4]。但是针对乙型肝炎肝硬化这个HCC高危人群，经常发现患者即使按这个方案随访，发现肿瘤时也已经不是早期，失去了根治性治疗机会。有文献[5]报道，HCC从检测不到发展到直径为2 cm约需3～12个月。因此有学者认为可根据肿瘤的生长速度或肿瘤倍增时间确定监测的理想时间间隔[6]。通过前期研究[7]发现，缩短筛查间隔能更早发现HCC，使患者获得更多根治性治疗机会。但能否延长患者生存时间，使患者获益尚不明确。因此，本研究扩大随访病例数，延长随访时间，以进一步探究乙型肝炎肝硬化人群的适宜筛查方案。

1 资料和方法

1.1 研究对象 收集2007年1月-2008年1月本院消化中心治疗的乙型肝炎肝硬化患者，诊断均符合《慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)》[8]。排除标准:(1)筛选时或随访期间合并或重叠感染其他嗜肝病毒；(2)筛选时存在心、肺、脑、肾及神经系统疾病；(3)筛选时存在其他恶性肿瘤；(4)妊娠及哺乳期女性。HCC的诊断依据卫生部颁布的《原发性肝癌诊疗规范(2011年版)》[9]和2010年美国肝病学会肝癌诊治指南[6]。HCC分期依据巴塞罗那(BCLC)分期标准[10]。

1.2 研究方法

1.2.1 筛查方案 对所有患者按不同筛查间隔时间分为A组: 间隔3个月；B组: 间隔6个月。自入组时开始进行血清AFP及肝脏B超筛查。 所有患者随访5年，对于随访期间发现HCC的患者继续随访至2016年12月31日或至患者死亡。 AFP≥20 μg/L和(或)B超发现肝内结节定义为筛查阳性。基线及筛查随访期内全部阳性病例均经CT、MRI或病理检查进一步确诊，排除的患者继续按原有方案随访，至下一随访时间，如B超显示结节最大直径≥1 cm或增大≥原结节最大直径的50%或数目增多≥1个，进一步行CT、MRI或病理检查，如没有变化或变化未达上述标准，继续按原方案随访，直至随访结束。

1.2.2 检测指标及方法 (1)血清学：空腹采集外周血检测如下指标。AFP检测：采用全自动电化学发光免疫分析系统进行测定(Cobas e601，罗氏公司，德国)。HBV血清学标志物检测：电化学发光法测定(170电化学发光仪，罗氏公司，德国)；肝脏生化及凝血指标测定：ALT、AST、TBil、Alb测定采用全自动生化分析仪(AU5400，奥林巴斯公司，日本)；PT测定采用比浊法。(2)影像学：进行B超、CT、MRI检查。(3)病理组织学和(或)细胞学：检查均由2名以上病理学科专家诊断确证。

2 结果

2.1 一般资料 本次纳入随访患者共310例，其中A组78例，B组232例。2组患者在人口特征及临床特点方面差异均无统计学意义(P值均>0.05)(表1)。

表1 2组患者的基线资料及临床相关指标比较

2.2 HCC筛查结果 基线至随访6个月，2组均未发现HCC。至随访5年结束共确诊HCC 73例，17例病理诊断，56例CT和MRI诊断。

2.3 HCC患者的肿瘤特点和治疗状况 73例HCC患者中，A组21例，B组52例。A组早中期HCC的比例为66.7%(14/21)，B组为15.4%(8/52)， 2组比较差异有统计学意义(χ2=18.685，P<0.001)。A组中2例行肝移植，5例手术切除，9例行射频消融治疗；B组中3例手术切除治疗，16例行射频消融治疗。A组行根治性治疗的患者比例显著高于B组(76.2%vs 36.5%，χ2=9.424，P=0.002)(表2)。

表2 2组发生HCC患者的人口学资料和临床指标比较

2.4 HCC患者的生存情况比较 2组HCC患者累积生存时间比较，A组显著高于B组，差异有统计学意义[(66.4±8.0)个月vs(38.1±4.5)个月，t=4.295，P=0.038)。随访结束累积生存率A组为71.4%(15/21)，B组为46.2%(24/52)，2组比较差异有统计学意义 (χ2=3.840，P=0.043)(图1)。

图1 2组HCC患者累积生存率比较

3 讨论

HCC的根治性治疗包括肝移植、肿瘤手术切除、射频消融治疗，但根治性治疗有赖于肿瘤的早期发现。文献[11-14]证实BCLC A期HCC可以从根治性治疗中获益，有望延长患者生存期。因此，有效的筛查方案尤为重要。

通常影响筛查方案质量的因素包括两个：筛查的项目和筛查的频率。HCC的筛查项目包括影像学和血清学标志物。影像学中肝脏超声检查是全球公认的筛查工具，虽然CT和MRI对HCC的诊断优势显著高于超声，但受限于价格昂贵和高技术含量等因素，很难用于人群的肿瘤筛查。对于血清学标志物，目前世界上不同地区有不同建议，美国和欧洲肝病学会的指南[6,15]均未推荐血清学标志物，主要认为目前的血清学标志物敏感度和特异度低，对于HCC的早期筛查没有帮助。而亚太地区包括我国在内仍将AFP作为重要的血清学标志物，文献[16]报道AFP的敏感性和特异性在60%～70%左右。这可能和亚太地区的HCC患者以HBV感染为主, 而HBV感染相关HCC患者AFP的阳性率高有关。但仍有近1/3的HCC患者AFP阴性，故近年探索新的血清学标志物一直是临床研究的热点[17-18]。有研究[19]显示，异常凝血酶原的敏感度和特异度均高于AFP，被日本肝病学会指南[20]推荐用于与AFP进行联合筛查。但有文献[18]指出，日本以丙型肝炎患者居多，丙型肝炎所致的HCC其异常凝血酶原水平较AFP阳性率有增高的趋势，这表明异常凝血酶原对丙型肝炎所引起的肿瘤有特异性，我国的HCC以乙型肝炎所致为主，筛查效果如何，尚需进一步研究。因此，目前通过改进筛查项目提高HCC筛查效率的研究进展不多。

另一方面，对于筛查的频率，目前全球各大指南的筛查方案基本均是针对所有人群，并没有针对发生HCC的不同风险人群而采取不同方案。乙型肝炎肝硬化患者被公认为HCC的高危人群，每6个月筛查一次，临床工作中经常遇到虽然筛查到肿瘤，但往往已不是早期，失去可根治性治疗的机会。能否通过改变筛查频率达到提高筛查效率的目的？目前只有日本肝病学会的指南[20]提出针对肝硬化这一高危人群应缩短筛查间隔的建议。笔者之前的研究工作也证实，针对乙型肝炎肝硬化人群缩短筛查间隔有利于发现更多BCLC A期肝癌，为其赢得了更多根治性治疗机会。本次在前期研究[7]基础上扩大随访人群，延长随访时间，研究发现间隔3个月筛查一次筛查出早期HCC的比例显著高于间隔6个月的患者，有更多比例的人群得到根治性治疗(76.2%vs 36.5%)，进一步印证了前期研究结果。对所有筛查出的HCC患者进行随访，间隔3个月筛查一次的患者平均生存时间显著高于间隔6个月的患者。

因此，笔者认为对于乙型肝炎肝硬化这一HCC的高危人群, 缩短筛查间隔为3个月，可以提高早期HCC的检出率，使更多患者获得根治性治疗机会，显著延长患者生存时间。更重要的是，此建议并没有增加不易推广的新的检测项目，也没有明显加重患者的经济负担，易于广大基层医院推广实施，使更多患者从中获益。本研究选取医院一定时间范围内就诊患者为随访对象，病例数有限，研究结果可能存在一定偏倚。今后希望通过进行多中心大样本的临床研究，进一步证实研究结论。

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(本文编辑：刘晓红)

Shortening liver cancer screening interval may improve the prognosis of patients with hepatitis B cirrhosis-related hepatocellular carcinoma

LIPeng,DINGHuiguo,XUHui,etal.

(DepartmentofGastroenterologyandHepatology,BeijingYouAnHospital,CapitalMedicalUniversity,Beijing100069,China)

Objective To investigate the influence of shortening liver cancer screening interval on the detection of early-stage hepatocellular carcinoma (HCC) in patients with hepatitis B cirrhosis and their prognosis, as well as proper screening schemes for such patients at a high risk of HCC. Methods A total of 310 patients with hepatitis B cirrhosis who were diagnosed and treated in Department of Gastroenterology and Hepatology, Beijing YouAn Hospital, from January 2007 to January 2008 were enrolled, and according to the screening interval, they were divided into 3-month screening group (group A) with 78 patients and 6-month screening group (group B) with 232 patients. The screening items included serum alpha-fetoprotein and ultrasound and the patients were followed up for 5 years. The patients with HCC screened out were followed up to the endpoint (death or December 31, 2016). The detection of HCC and prognosis were compared between the two groups. Thet-test was used for comparison of continuous data between groups, the chi-square test or Fisher′s exact test was used for comparison of categorical data between groups, and the Kaplan-Meier method was used for survival analysis. Results At the end of the 5-year follow-up, 73 patients were diagnosed with HCC, with 21 in group A and 52 in group B. Group A had a significantly higher proportion of patients with early-stage HCC (Barcelona Clinic Liver Cancer stage A) than group B [66.7% (14/21) vs 15.4% (8/52),χ2=18.685,P<0.001]. Group A also had a significantly higher proportion of patients who underwent radical surgery than group B (76.2% vs 36.5%,χ2=9.424,P=0.002). The patients with HCC were followed up to the endpoint, and compared with group B, group A had a significantly longer cumulative survival time (66.4±8.0 months vs 38.1±4.5 months,t=4.295,P=0.038) and a significantly higher cumulative survival rate [71.4% (15/21) vs 46.2% (24/52),χ2=3.840,P=0.043]. Conclusion For patients with hepatitis B cirrhosis, a 3-month screening interval can increase the early detection rate of HCC, bring the opportunity of radical treatment for these patients, and prolong their survival time.

hepatitis B virus; liver cirrhosis; carcinoma, hepatocellular; early diagnosis; prognosis

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.07.019

2017-01-25；

2017-03-02。

佑安肝病艾滋病基金(YNKT20160024)

李鹏(1977-),男, 副主任医师,主要从事肝硬化门静脉高压的机制及肝癌早期筛查及诊断方面的研究。

R735.7

A

1001-5256(2017)07-1301-04