多囊卵巢综合征患者血清25(OH)D3与糖脂代谢的相关性研究

廖鑫 张琳 张晗 阳琰 高琳* 张开羽 李思成 李豪鹏 廖玉兰

1.贵州省遵义市遵义医学院附属医院内分泌科，贵州 遵义 563099 2.贵州省湄潭县人民医院，贵州 遵义 564100

PCOS是育龄期妇女最为常见的生殖内分泌紊乱疾病，其病理生理改变包括广泛的糖、脂、蛋白质代谢紊乱、内分泌及卵巢结构等异常变化等，不仅与不孕相关，也增加代谢综合征(Metabolic syndrome, MS)和心血管疾病的风险。多病因性及临床表现的高度异质性使对该病的防治显得尤为棘手，有关PCOS的研究已成为内分泌领域研究的热点课题[1]。研究表明维生素D缺乏的PCOS患者将来发生2型糖尿病，代谢综合征，心血管疾病等风险比维生素D正常的PCOS患者高[2]。本研究通过探索PCOS患者维生素D水平与糖脂代谢及IR之间的关系为PCOS患者远期并发症的防治提供新的思路。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选取2015年12月至2016年9月我院住院及门诊新诊断的70例PCOS患者及70例年龄及体重指数均匹配的对照者。根据BMI将研究对象分为四组：超重/肥胖PCOS组(OW/OB+PCOS组)36例，非肥胖PCOS组(PCOS组)34例，超重/肥胖对照组(OW/OB组)37例，非肥胖对照组(NC组)33例。PCOS诊断符合2003年鹿特丹会议制订的多囊卵巢综合征诊断标准[3]。肥胖诊断标准：体质指数(Body Mass Index, BMI)=体重/身高的平方(kg/m2),18.5≤BMI<23.0 kg/m2为正常体重，23.0≤BMI<25.0 kg/m2为超重，BMI≥25.0 kg/ m2为肥胖[4]。维生素D缺乏依据2011年美国内分泌学会《维生素D缺乏治疗和预防临床指南》[5]。排除标准：①先天性肾上腺皮质增生症、库欣综合征、高催乳素血症、甲状腺疾病、雄激素分泌肿瘤患者及就诊前3个月内使用任何影响体内性激素、糖脂代谢、维生素D代谢的药物者[6]；②肝肾功能障碍及其他严重器质性疾病者；③合并急、慢性感染者；④患有骨质疏松及其他代谢性骨病者。对照组纳入标准：①育龄期女性，处于非孕期，月经规律；②内分泌检测指标无异常；③无严重内科疾病；④妇科超声无子宫及卵巢器质性病变，无卵巢多囊样改变。所有研究对象均在18-40岁，日照时间、年龄比较差异无统计学意义(P>0.05)。本研究取得所有研究对象知情同意。

1.2 研究方法

所有病例均详细询问病史、月经史、既往史及特殊用药史、家族史等。在月经周期的第3-5天或者月经不规律者在B 超检查未见优势卵泡时，空腹采集肘静脉血测如下指标：FPG、TC、TG、HDL-C、LDL-C、Fins、HbAlc、皮质醇、性激素、性激素结合球蛋白(sex hormone binding globulin, SHBG)、17-羟孕酮等。性激素包括：雌二醇(estradiol,E2)、促黄体生成素(luteinzing hormone, LH)、卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone, FSH)、催乳素(prolactin, PRL)、孕酮(progesterone, P)总睾酮(total testosterone, TT)、硫酸脱氢表雄酮(dehydroepiandrosterone, DHE)。血脂、肝肾功能、电解质采用Olympus(AU2700)全自动分析仪分析，测FPG用己糖激酶法，HbA1c采用高压液相法测定，FINS、25(OH)D3、性激素水平测定采用电化学发光法(试剂购于德国罗氏公司)。通过稳态模式对胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)，进行评估公式为：HOMA-IR=FPG×FINS/22.5。

1.3 统计学方法

2 结果

2.1 四组一般临床指标、性激素、血清25(OH)D3水平比较

①OW/OB+PCOS组和PCOS组TG、FINS、HOMA-IR较OW/OB组及NC组均显著增高(P<0.05)；OW/OB+PCOS组和PCOS组25(OH)D3、HDL-C较OW/OB组及NC组均显著减低(P<0.05)；②OW/OB+PCOS组TG、FINS、HOMA-IR较PCOS组均显著增高(P<0.05)；OW/OB+PCOS组25(OH)D3、HDL-C较PCOS组均减低(P<0.05)；③OW/OB组TG、FINS、HOMA-IR较NC组均升高(P<0.05)；OW/OB组25(OH)D3、HDL-C分别较NC组均减低(P<0.05)；④OW/OB+PCOS组、PCOS组及OW/OB组LH、TES分别较NC组均升高(P<0.05)；⑤OW/OB+PCOS组及OB/OW组BMI、WC较PCOS组、NC组均增高(P<0.05)。⑥四组间年龄、FPG、HbA1c、TC、LDL-C、FSH、P、PRL、DHE、E2均无统计学差异(P>0.05)。(见表1)。

指标NCOW/OBPCOSOW/OB+PCOSN33373436Age(years)26.43±3.6226.80±3.8526.73±3.6926.90±3.89BMI(Kg/m2)19.85±1.3727.32±4.53★20.13±1.42▲27.37±4.61★WC (cm)73.25±4.6186.56±5.24★73.23±4.82▲88.97±5.74★FPG (μIU/mL)4.64±0.434.93±0.565.03±0.545.37±0.63HbA1c(%)4.81±0.454.87±0.744.92±0.834.90±0.88TG(mmol/L)0.74±0.281.60±0.99★2.97±1.67★▲3.88±1.72★▲●TC(mmol/L)4.25±0.564.36±0.754.51±0.874.58±0.94LDL-C(mmol/L)2.99±0.463.05±0.493.08±0.533.10±0.59HDL-C(mmol/L)2.25±1.361.62±0.18★0.83±0.72★▲0.40±0.53★▲●FINS(pmol/L)5.03±3.5910.61±6.98★15.57±8.76★▲21.91±12.54★▲●HOMA-IR1.10±0.722.06±0.85★3.13±1.56★▲4.79±2.64★▲●25(OH)D3 (ng/mL)32.90±8.4025.29±7.64★18.30±6.58★▲10.35±5.5★▲●LH(m)8.93±3.029.17±2.1913.03±2.71★12.32±2.51★P(nmol/L)2.86±1.022.90±1.062.83±1.652.98±1.72PRL(mIU/L)355.68±74.75356.30±109.96358.61±164.49358.93±134.99TT(nmol/L)0.59±0.450.62±0.652.11±0.85★2.16±1.07★DHE(μmol/L)3.88±2.003.80±1.423.87±3.233.94±2.54E2(pmol/L)272.17±107.18271.02±82.44269.88±85.77269.27±78.01FSH(mIU/mL)5.45±0.705.82±0.795.88±0.855.94±1.02

注：N：例数；Age：年龄；BMI：体重指数；WC:腰围；FPG:空腹静脉血糖；TG：甘油三酯；TC：总胆固醇；LDL-C:低密度脂蛋白；HDL-C：高密度脂蛋白；FINS：空腹胰岛素；HOMA-IR：稳态模型评估的IR指数；DHE：脱氢表雄酮;E2:雌二醇；FSH:卵泡雌激素；LH: 黄体生成素；P:孕酮；PRL:泌乳素；TT:总睾酮；vs NC组，★P<0.05；vs OB/OW组，▲P<0.05；vs PCOS组，●P<0.05.
注：N：subject number; Age：age; BMI：body mass index; WC: waist circumference; FPG: fasting blood glucose; TG: triglyceride; TC: total cholesterol; LDL-C: low density lipoprotein cholesterol; HDL-C: high density lipoprotein cholesterol; FINS: fasting insulin; HOMA-IR: IR index calculated by the homeostasis model assessment method; DHE: dehydroepiandrosterone; E2: estradiol; FSH: follicle-stimulating hormone; LH: luteinizing hormone; P: progesterone; PRL: prolactin；TT: total testosterone; vs NC group,★P<0.05; vs OB/OW group,▲P<0.05; vs PCOS group,●P<0.05.

2.2 血清25(OH)D3与其他指标的Pearson相关性分析

以25(OH)D3为因变量，以上各指标为自变量进行相关性分析，25(OH)D3水平与BMI、FINS、HOMA-IR、TG呈负相关(r=-0.208,P=0.034;r=-0.918,P=0.000;r=-0.799,P=0.000;r=-0.683,P=0.002)，与HDL-C呈正相关(r=0.585,P=0.001)，与其他指标之间无相关性。(见表2)。

表2 血清中25(OH)D3水平与其他指标的相关性分析Table 2 The correlation between serum 25(OH)D3 and other indicators

3 讨论

随着生活节奏的加快，女性内分泌代谢性疾病呈增长趋势。PCOS是女性常见的内分泌紊乱疾病之一，以高雄激素血症、排卵功能障碍和IR为主要特征[7]，其远期并发症包括糖尿病及心血管疾病等。研究认为IR是PCOS发生、发展的重要原因，维生素D缺乏可能参与PCOS患者IR的发生[8]。目前关于维生素D的研究认识已超出传统的调节钙磷代谢范畴，与糖脂代谢的调节有关，其含量异常与高血压、糖尿病、高脂血症等多种代谢性疾病密切相关[9-10]。维生素D缺乏影响机体对胰岛素的敏感性，升高维生素D的水平明显降低代谢综合征的发病率[11-13]。Hahn等研究[14]指出PCOS患者血清25 (OH) D3水平可以作为预测IR的独立指标。

本研究发现，无论是否伴有肥胖，PCOS患者25(OH)D3水平较对照组均显著减低，提示，PCOS患者存在维生素D缺乏。与非肥胖PCOS患者相比，超重/肥胖PCOS患者25(OH)D3水平降低更显著，提示肥胖加重了PCOS患者25(OH)D3水平的降低，考虑与维生素D是一种脂溶性维生素，溶于脂肪细胞内导致肥胖者循环中维生素D含量降低有关[2]。此外，无论是否伴有肥胖，PCOS患者均存在糖脂代谢紊乱，超重/肥胖PCOS患者糖脂代谢紊乱更明显。糖代谢紊乱主要表现为IR及高胰岛素血症，IR导致胰岛素促进葡萄糖摄取和利用的效率下降，增加2型糖尿病的发生风险，本研究选取的患者可能通过代偿性分泌过多胰岛素产生高胰岛素血症，维持血糖在正常范围。脂质代谢紊乱主要表现为TG异常升高及HDL-C异常减低。脂代谢异常是心血管疾病的危险因素之一，超重/肥胖PCOS患者面临着更高的发生心血管疾病的风险。有研究报道，补充维生素D后，PCOS患者血清TG含量及HDL-C含量均有显著改善[14]，PCOS患者血清维生素D与脂代谢密切相关[15]。本研究还显示，Fins、TG含量及HOMA-IR的趋势为：NC组﹤OW/OB组﹤PCOS组﹤OW/OB+PCOS组，且均与25(OH)D3含量呈负相关；HDL-C含量的趋势为：NC组>OW/OB组>PCOS组>OW/OB+PCOS组且与25(OH)D3含量呈正相关，说明超重/肥胖型PCOS患者体内25(OH)D缺乏会引起糖脂代谢紊乱，造成IR。IR与高胰岛素血症促进肝脏分泌VLDL，其不仅降低血液中HDL的水平，还使胆固醇从HDL转化到VLDL；胰岛素还可以降低脂肪限速酶的效能，抑制脂肪的分解，增加TG的合成，导致高脂血症[16]。

综上所述，PCOS患者存在显著的维生素D缺乏，超重/肥胖加重维生素D的缺乏，维生素D缺乏引起糖脂代谢紊乱，加重IR，从而导致高脂血症，然而，IR及高脂血症导致维生素D水平进一步减低，这就形成了恶性循环。因此，在PCOS的防治过程中，不仅仅是改善月经及排卵情况，更应强调对所有PCOS患者及早的进行25(OH)D3检测及纠正，积极补充维生素D制剂，遏制这一恶性循环，或许对影响PCOS的发生发展及PCOS患者糖尿病、心脑血管等远期并发症的防治具有一定的临床意义，但其具体机制还需进一步研究探索。