胰岛素自身免疫综合征研究进展

吕然然，王淑敏，肖 燕，高 影，谢晓娜

(吉林大学白求恩第一医院，吉林 长春130021)

胰岛素自身免疫综合征研究进展

吕然然，王淑敏，肖 燕，高 影*，谢晓娜*

(吉林大学白求恩第一医院，吉林 长春130021)

胰岛素自身免疫综合征(insulin autoimmune syndrome IAS)又称自身免疫性低血糖症，是一种临床罕见导致低血糖症的疾病之一。IAS最早由日本学制平田(Hirata)报道，故又名Hirata病。在日本IAS是以严重低血糖为主要症状的第三位因素，前两位分别是胰岛素瘤、胰腺外肿瘤所致。IAS主要表现为反复发作的自发性低血糖，血中胰岛素、胰岛素自身抗体(insulin autoantibody，IAA)水平升高，常合并其他自身免疫性疾病，发病前多有服用特殊药物病史。临床上与其它导致低血糖症的疾病鉴别较为困难，容易造成误诊及漏诊，因此对本病的认知极其重要，本文将从其流行病学特点、发病机制、诊断、治疗及预后方面进行综述。

1 流行病学特点

截至目前，全球报道IAS病例400余例，其中以日本发病率最高，非亚洲人群报道较少。研究显示至2015年，非亚洲人群报道70例，多来自西欧、美洲，英国有1例报道[3]。国内首例IAS于1985年由上海瑞金医院报道，截至2015年报道仅有90余例[19]。随着近年自身免疫性疾病尤其是与IAS高度相关的Graves病发病率的升高及甲巯咪唑应用的越发广泛，IAS的发病率有升高趋势。在日本，IAS发病年龄多以40岁以上为主，60-69岁患者比例更高，而我国一项回顾性分析显示我国发病年龄更为年轻，多以30-39岁患者为主[6]，国内外的报道均显示IAS患病率无明显性别差异。但因目前缺乏大样本流行病学资料，多为个案报道或回顾性病例研究，故其流行病学特点有待进一步的研究证实。2 发病机制

前IAS的确切发病机制尚不明确，但被广泛认可的是在遗传易感基因的背景下，与免疫缺陷、服用含巯基药物致使机体产生胰岛素自身抗体相关。机体分泌的胰岛素与胰岛素自身抗体结合，并以异常方式进行解离，而导致高胰岛素血症，临床表现多为反复发作低血糖症状。

2.1 易感基因及遗传易感性

IAS遗传易感性已经被证实，研究表明，IAS与人白细胞抗原(human leukocyte antigen，HLA)相关，主要是HLA-DR4/ DQ3，其遗传易感基因在不同种族有所不同。因其在日本首次被报道，在日本发病率最高，目前关于其遗传易感性的研究在日本更多。在日本，IAS与HLA-DR4/ DQ3高度相关。HLA-DR4包括DRB1*0406、 DRB1*0403、0 DRB1*0407 3种，HLA-DQ包括DQA1*0301和DQB1*0302 3种[1]。从种族分布上来看，DRB1*0403拥有更广泛的种族分布，其分布几乎涵盖了DRB1*0406、DRB1*0407的种族分布，故可以认为DRB1*0403是后两者的原始基因[2]。DRB1*0406在东亚人种中患病率较高，其中中国达2.6%，日本达3.5%，朝鲜人则可达5.4%。而DRB1*0403和DRB1*0407在欧亚大陆患病率较低，DRB1*0407在北美新墨西哥的祖尼人中患病率较高，可达6.0%[2]。日本IAS患病人群的易感倾向与DRB1*0406有更强烈相关性，DRB1*0406、DRB1*0403、DRB1*0407 三者OR值分别为56.6，1.6 ，1.1。DRB1*0406与DRB1*0403、DRB1*0407 三者等位基因核苷酸序列非常相似，三者74号位点密码子编码产生的氨基酸均为谷氨酸，不同的只是在第37位和第86位密码子所编码产生的氨基酸，在DRB1*0403、DRB1*0407第37位密码子编码的氨基酸为酪氨酸，而DRB1*0406为丝氨酸[2]，而DRB1*0403、DRB1*0406第86位密码子编码产生的氨基酸为缬氨酸，而DRB1*0407第86位密码子编码氨基酸为甘氨酸，上述基因编码的不同及IAS病人遗传易感倾向与DRB1*0406的相关性说明三者74号位点编码的谷氨酸对IAS的发生起着至关重要的作用，而DRB1*0406丝氨酸则增加了IAS的易感性。因此，携带DRB1*0406基因的人群有更高发生IAS的风险。

2.2 自身免疫缺陷

有研究表明，IAS与多种自身免疫性疾病相关，这些疾病包括Graves病、系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、抗中性粒细胞相关性肾小球肾炎、丙型肝炎、酒精性肝硬化、多发性肌炎、系统性硬化病等，亚洲病人以Graves病、系统性红斑狼疮较为常见。在非亚洲人群，IAS多于风湿性疾病如系统性红斑狼疮、类风湿关节炎相关。有一些检出有IAA的患者可能存在潜在疾病如单克隆丙种球蛋白病、多发性骨髓瘤等[25]。强直性脊柱炎诱发IAS病例于2015年由Raizada N等首次报道[7]。

2.3 含巯基药物

截至2003年，多种药物被证实与IAS发病相关，这些药物主要有甲巯咪唑、卡托普利、青霉胺、肼苯哒嗪、谷胱甘肽、蛋氨酸、吡硫醇、氯吡格雷、硫金代葡萄糖、青霉素G、亚胺培南、地尔硫卓等[3]，多数为含巯基药物。但也有极少数因应用外源性胰岛素或胰岛素类似物所致IAS报道，首例外源性胰岛素所诱发的自身免疫性低血糖于1960年报道[30]。 2003年，α-硫辛酸所致IAS于日本首次报道[4]。2004年，α-硫辛酸作为一种抗氧化剂被获准应用，现今被全世界广泛应用糖尿病患者及健康人群[21]。2011年Bresciani E报道了首例因α-硫辛酸诱发的白种人IAS病例[5]。据文献报道，至2015年，日本有17例因α-硫辛酸所致IAS，欧洲高加索人中有7例报道[22]。可见由α-硫辛酸所诱发IAS病例逐渐增多，可能与其为非处方药物而更容易为患者获得，应用较为广泛有关，所以临床上要注意其可能诱发IAS可能性，警惕由α-硫辛酸诱发的IAS。我国一项胰岛素自身免疫综合征的荟萃分析报道71例患者中有50 例有用明显诱发药物，占70.42% ( 50 /71) ，其中服用甲巯咪唑31 例，占43.66%( 31 /71)[17]，我国多数患者发生IAS多与服用含巯基药物相关，这与之前报道的亚洲人种患 IAS多与药物诱发相关一致，可能与我国Graves病发病率较高，多数甲状腺功能亢进患者首选口服甲巯咪唑相关。目前被广泛认可的发病机制是含巯基药物与胰岛素中二硫键相互作用，使胰岛素免疫源性发生改变，进而产生胰岛素自身抗体，大多数患者IAA于服用含巯基药物后数周出现。但也有部分患者无服用含巯基药物，2013年首次报道一例因服用多种保健品所致胰岛素自身免疫综合征，这些保健品中不含巯基类药物[16]，因病例数较少，目前这些药物或保健品所致IAS的作用机制研究较少，作用机制目前尚不明确，但在临床工作中需引起警惕。

2.4 胰岛素自身抗体(insulin autoantibody，IAA)的作用

胰岛素抗体(insulin antibody IA)阳性主要见于以下三种情况：① 1型糖尿病患者接受胰岛素治疗之前，因感染或某些原因不明的机制使胰岛β细胞的自身免疫损伤，于未应用外源性胰岛素之前出现IAA等胰岛相关抗体；② IAS：此类患者常无外源性胰岛素应用史，多有服用含巯基药物史，可伴有其他自身免疫性疾病。③ 外源性胰岛素诱发机体产生IA[8]。Goswami R等人研究显示，IAA在部分Graves病早期患者体内检出，此时患者尚未应用含巯基药物，一些患者于应用药物后IAA转阴[26]。IAS患者产生的IAA与应用外源性胰岛素时产生的抗体不同，Devenda等[13]用噬菌体展示技术证明上述三种疾病产生的胰岛素抗体具有不同的抗原决定簇，但目前临床上常用的放射免疫法或ELISA夹心法不能检测出其不同之处，噬菌体技术尚不能实现在临床上的推广，故临床上对于胰岛素自身抗体来源的检测技术有限，不能仅仅依靠胰岛素自身抗体进行判断其来源。IAS患者表现为低血糖症的最终阶段是胰岛素自身抗体(IAA)的产生。IAA可分为单克隆型和多克隆型，根据一项日本51例病人的检测报告发现，有50例为多克隆抗体[11]，由此可见在日本人群中，IAA多为多克隆抗体，而非亚裔人群中IAA多为单克隆型。Scatchard 分析法显示 IAS患者IAA有即低亲和力/高结合容量型和高亲和力/低结合容量型两种类型[10]，进餐或口服葡萄糖后人体血糖浓度升高，刺激胰岛素分泌，此时高亲和力/低结合容量型IAA与胰岛素在体内大量结合，以致在胰岛素不能释放，引起血糖显著升高，而后其结合位点转变为低亲和力/高结合容量型，此时胰岛素与IAA结合的复合物在体内不稳定，随着胰岛素与IAA的解离，胰岛素释放增加，出现低血糖症状[12，14]。这一假说是被广泛认可的IAS发病机制，但关于胰岛素与胰岛素自身抗体结合及解离的具体机制还需进一步研究证实。

3 诊断及鉴别诊断

3.1 临床表现

IAS为自身免疫性疾病，最主要且常见的临床表现是反复发作的低血糖症，故无应用胰岛素制剂及其他降糖药物反复发作低血糖症时需考虑该病，对于合并其他自身免疫性疾病，并有应用含巯基药物史的患者应尤为重视，多数患者于应用含巯基药物4-6周后出现低血糖症状[20]，IAS患者低血糖症状可发生于空腹、餐后、运动后等任何时段，无明确发作时间特征，发作时血糖浓度<2.8 mmol/l。低血糖症状可极为严重，初起可仅表现为交感神经兴奋症状，重者可有抽搐甚至昏迷。但也有少数患者以高血糖、糖尿为起病症状，这可能是由于进食或口服葡萄糖后早期高亲和力/低结合容量型IAA与胰岛素在体内大量合，引起胰岛素不能正常释放，出现血糖升高。2014年Philippon M[9]等人应用动态血糖监测系统证实IAS患者可表现为高血糖与餐间低血糖的交替性变化。动态血糖监测系统可以作为IAS病人诊断及治疗的有效监测工具，但受到经济条件及患者自身意愿等因素的限制，目前临床上未获得广泛推广。当患者合并其他自身免疫性疾病或有应用含巯基药物史时需高度警惕本病，而少数初诊1型糖尿病、多内分泌腺病患者亦可能出现该病，该类患者往往无典型低血糖症状。

3.2 辅助检查

① 血中IAA浓度明显升高，以低血糖发作时更明显；② 免疫活性胰岛素水平显著升高是该病最显著的特征[27]，常大于1 000 mU/L；③ C-肽水平也显著升高，但远低于胰岛素浓度，呈胰岛素和C肽分离现象[29]；④ OGTT实验可有糖耐量减低；⑤ 病理组织学可见胰岛肥大增生。

3.3 鉴别诊断

本病主要以低血糖为主要临床表现，且一般无应用外源性胰岛素病史，临床上主要与其它引起低血糖的疾病鉴别。

① 胰岛素瘤：临床上主要表现为Whipple三联征，即反复发生的空腹低血糖症状、发作时血糖<2.8 mmol/l、进食或者补充葡萄糖后症状迅速缓解。胰岛素瘤患者也可有胰岛素水平的升高，但其升高水平远低于IAS，胰岛素瘤亦可产生IAA，目前临床常用检测方法不能明确IAA来源，故仅依靠IAA尚不能鉴别。目前鉴别胰岛素瘤与IAS主要通过影像学检查及其低血糖发作的时间、既往病史，多数胰岛素瘤可通过影像学检查初步明确，但少数胰岛素微腺瘤影像学检查不能检出，且胰岛素自身免疫综合征患者胰腺影像学检查也可能存在异常，此时往往需要进一步行胰腺病理检查，此时两者鉴别就更为困难。

② 糖尿病：糖尿病患者低血糖症状多出现在空腹或餐后，但患者多有糖尿病家族史、肥胖或超重，多饮、多食、多尿、体重减轻等症状，且OGTT试验一般可以明确诊断，患者胰岛素水平一般不升高，易于鉴别。

③ B型胰岛素抵抗：该病国内较为罕见，多见于非洲或加勒比海地区的中年黑人妇女[24]，此病患者临床上亦表现为低血糖症状，但其起病前常有高血糖、高胰岛素血症、胰岛素抵抗等临床表现，依据其临床表现及实验室检查结果多数可以鉴别。

④ 其他药物、酒精性低血糖：这些患者多有用药或酒精摄入史，临床上较易鉴别，但对于反复发作低血糖患者仍需警惕。

4 治疗及预后

IAS最终的治疗目的是消除IAA，减少内源性胰岛素与IAA的结合[15]。IAS患者一般预后较好，大多数于治疗后1-3个月内可好转[18]。因药物诱发的IAS，约80%患者可于停用相关药物后3个月内不再出现低血糖症状，但再次应用可能出现复发，故对有明确药物诱因的患者，应停止用药。虽然少数患者在停用巯基类药物后仍不能纠正低血糖症状，但多数经饮食治疗后可恢复[16]。对于停药或饮食控制仍不能改善症状者，可应用糖皮质激素、α-葡萄糖苷酶抑制剂、甚至血浆置换治疗，极少数患者需行手术治疗，目前不推荐积极的手术治疗。日本多数患者停药或经饮食治疗后可好转，与日本相比，国内患者多数需要应用激素控制，这可能与目前对该病的认识不足及患者病情严重程度不同相关[23]。糖皮质激素多首选强的松，初始剂量一般为30-60 mg/d，逐渐减量至IAA为阴性，IAA转阴的时间为2周-1年。目前应用较为广泛的α-葡萄糖苷酶抑制剂是阿卡波糖，阿卡波糖主要是抑制肠道对来自于碳水化合物的葡萄糖的降解和吸收，进而降低餐后高胰岛素血症的发生,使血糖值较为稳定，并降低平均血糖值[28]。有研究表明，应用α-葡萄糖苷酶抑制剂、血浆置换的患者相较于应用皮质激素或单纯的饮食控制者，其血糖波动较小[9]。

总结：胰岛素自身免疫综合征临床上较为少见，诊断困难，对于以反复低血糖为主要表现，尤其是有服用含巯基类药物病史、伴随其他自身免疫系统疾病患者应考虑行胰岛素自身抗体检测，提高诊治水平。

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吉林省科技厅科研基金资助课题(20070929-02)

1007-4287(2017)07-1281-04

吕然然(1990-)，女，山东菏泽，在读硕士研究生，研究方向：糖尿病及其并发症。

2016-11-23)

*通讯作者