环境PM2.5暴露与支气管哮喘的研究进展

王 莹，宋 磊，丁 会

(吉林大学白求恩第一医院 呼吸科，吉林 长春130021)

环境PM2.5暴露与支气管哮喘的研究进展

王 莹，宋 磊，丁 会*

(吉林大学白求恩第一医院 呼吸科，吉林 长春130021)

随着城市建设和交通的发展、机动车辆及煤炭、石油等能源利用的不断增加，各种废气排放量明显增加，大气环境污染日趋严重。在各种大气污染成分中，PM2.5(即空气动力学直径≤2.5 μm的可吸入颗粒物)作为空气污染物中危害性极大的成分，严重影响了居民健康，逐渐受到人们的关注。一个正常成年人每天呼吸约2万多次，吸入空气10-15 m3，肺脏作为与外界环境直接暴露的器官，与PM2.5接触必然会造成损伤。研究表明[1]，长期PM2.5暴露可导致哮喘患病率和发病率明显增高，因此，深入了解PM2.5与哮喘的相关性，系统研究PM2.5诱发和加重哮喘的机制，对大气污染暴露下哮喘人群防治策略的制定具有十分重要意义。

1 PM2.5简介

1.1 来源及组成

PM2.5，又称细颗粒物，主要由人为来源和自然来源组成，其中人为来源的PM2.5占主要部分。人为来源的PM2.5主要来自于固定污染源(如采暖锅炉燃烧、办公场所打印设备粉尘、家庭烹调烟雾等)和流动污染源(如交通工具尾气、香烟烟雾等)的释放。自然来源的PM2.5则是由土壤尘、风蚀、沙尘暴、火山爆发、森林火灾及花粉等产生。

PM 2.5由多种不同化学组分组成，其组成成分因排放源、天气、地域、时间等因素的不同而具有一定的差异，并且PM2.5的组分之间还可以相互作用产生毒性更大的二次代谢物。常见的成分包括有机污染物(如挥发性有机物、多环芳烃等)、各种重金属(如砷、铯、铅、锰等)、碳组分(如碳黑颗粒、有机碳等)、水溶性离子盐类(如硫酸盐、硝酸盐、铵盐等)及微生物(细菌、病毒、霉菌等)。

1.2 特性

PM2.5的特性包括以下几个方面：①粒径小，比表面积大，且富集效应强，易富集空气中的有毒重金属、有机污染物、细菌和病毒等。②传播距离远，输送距离达数千米。③停滞时间长，可达30-70天。④与细胞亲和力强，易溶解于呼吸系统，对人体健康的危害极大。⑤减弱光信号，对光进行散射和吸收，导致雾霾天气的频繁发生。

1.3 致病机制

1.3.1 氧化应激 细颗粒物介导机体产生氧化应激被认为是发挥毒理效应的基础。正常情况下，机体氧化与抗氧化作用处于相对平衡状态，但细颗粒物表面吸附的重金属Fe、Cr、Cu等能通过 Fenton 反应催化产生 ROS[2]，进入呼吸道的细颗粒物还可通过诱导吞噬细胞呼吸爆发产生自由基，共同导致了体内自由基的大量堆积。ROS能激活MAPKs级联[3]，导致发生不可控的氧化应激，致使脂质过氧化，生物膜破裂，离子渗出以及蛋白质改变和DNA链断裂，进而导致组织损伤[4]。并且研究发现[5]，PM2.5暴露下大鼠体内的抗氧化酶活性存在下降趋势，且呈剂量相关。大量自由基介导的氧化作用超出机体的抗氧化清除能力，引起机体内环境的紊乱，必将导致疾病发生。

1.3.2 免疫炎症损伤 PM2.5介导的免疫反应过程中，不同阶段由不同的细胞因子参与，介导不同的炎症状态，如渗出、增生，或纤维化。流行病学研究显示PM2.5暴露与免疫毒性紧密相关[6]。PM2.5进入呼吸系统后可抑制NK细胞的功能，还可以降低肺泡巨噬细胞的吞噬能力，并致肺泡巨噬细胞的凋亡，导致机体防御功能减低[7]。研究发现[8]，PM2.5暴露可诱发炎症因子基因表达上调，引发免疫炎症反应,且免疫功能受损程度随PM2.5浓度的增加和接触时间的延长而增加。

1.3.3 致突变性及以遗传损伤 细颗粒物的遗传毒性主要源于其上附着的多环芳烃类物质和重金属，这些物质可与DNA 共价结合，直接或间接导致 DNA 链的断裂，造成DNA损伤，若损伤的DNA未能正确修复而进入细胞周期，则可导致畸形、癌变的发生。例如，苯并芘作为多环芳烃类致毒性最大的一种物质，能通过细胞色素P450代谢，与DNA形成加合物，引起DNA 的严重损伤[9]。Chen等[10]运用系统回顾和综合分析的方法研究大气污染与先天性畸形时发现，PM2.5能通过母体胎盘屏障直接进入胎儿体内，导致先天性心脏畸形、唇裂等缺陷的发生。

2 PM2.5与哮喘

哮喘是一种常见的慢性呼吸系统疾病，2017年全球哮喘防治创议(GINA)指南定义哮喘为一种异质性疾病，常以慢性气道炎症为特征，包含随时间不断变化和加剧的呼吸道症状如喘息、气短、胸闷和咳嗽，同时具有可变性呼气气流受限。哮喘作为一种多基因遗传的复杂性疾病，遗传与环境因素共同决定它的发生和发展，其中环境因素与哮喘发生发展的关系尤为密切。结合近年研究进展，可以从以下两方面对PM2.5与哮喘的相关性进行解释说明。

2.1 流行病学研究

研究表明PM2.5与哮喘的发展及恶化密切相关[11]。Fan等[12]通过调查发现PM2.5每升高10 μg/m3，哮喘的就诊率增加1.5%。Amy等[13]通过对3381名成人参与者进行研究发现PM2.5暴露增加成人哮喘的发病率。

Iskandar等[14]研究发现PM2.5 暴露能引起儿童哮喘住院率明显增加，这可能是由儿童免疫系统、防御功能不完善，呼吸频率高，室外活动量大所致[15]。老年人身体机能下降，本身易患各种基础疾病如冠心病、高血压等，机体防御功能低，可推测老年群体更易受PM2.5影响而导致哮喘的发生发展，但目前关于PM2.5与老年哮喘的研究甚少，有待进一步深入。

2.2 病因学研究

2.2.1 PM 2.5与哮喘的气道炎症 Song等[16]则发现PM2.5可通过ROS/PI3K/Akt等通路致NF-κB持续激活。NF-κB被激活，促炎症因子如IL-5、IL-6等生成增多，导致IgE合成增多，形成嗜酸性粒细胞性炎症，对气道产生持续浸润，加速加重哮喘的发作。PM2.5暴露可以从哮喘发生机制中最重要的Th1 /Th2通路及Thl7/Treg通路两个主要方面强化炎症反应，启动或加重哮喘。研究发现PM2.5可以通过EGFR/TLR等受体及其下游的信号通路,启动Th2免疫应答[17]。PM2.5暴露还可以使IL-6，TGF-β 产生增多，这些细胞因子在一定程度上能促进Th l7的增殖分化以及抑制了Treg的增殖分化，导致Th 17/Treg平衡被打破，形成由Th 17细胞主导的炎症反应[18]。

2.2.2 PM2.5与哮喘的气道高反应 Keiki等[19]通过小鼠实验发现PM2.5能通过炎性体相关机制及细颗粒物中可溶性及不溶性成分的相互作用诱导NC/Nga小鼠的气道高反应。Xu等[20]发现Thl7细胞分泌的IL-17与相应受体结合后，能够通过激活MAPKs和NF-KB信号通路，促使气道产生高反应性的发生。PM2.5暴露还可通过增加哮喘患者体内IL-8的表达，激活趋化因子促进嗜酸细胞浸润,刺激组胺、白三烯等炎性介质释放，导致气道高反应性的发生[21]，气道高反应使敏感人群的易感性增加，增加哮喘急性发作的频率。

2.2.3 PM2.5与哮喘的气道重构 气道重塑的主要病理变化包括气道平滑肌肥大增生、上皮细胞变化和黏液腺增生、上皮下胶原沉积和纤维化、气道壁血管再生等。气道平滑肌细胞增殖是哮喘气道重塑的最显著特点。已有研究表明PM2.5可能通过显著增加ROS导致肺泡上皮细胞TGF-β的激活，后经TGF-β-Smad3通路导致EMT发生[22],并且TGF-β可刺激成肌纤维细胞合成和分泌细胞外基质，导致细胞外基底膜增厚。TGF-β、IL-6等可通过与酪氨酸激酶受体、G蛋白偶联受体结合，激活PI3K和ERK信号通路，从而促进气道平滑肌细胞增殖[23]。PM2.5还可以通过JNKl/2-AP1通路刺激气道黏液高分泌促进气道重塑的发生[24]。支气管哮喘围绕的慢性炎症“变质-渗出-增生”的过程进展，气道重塑是晚期哮喘患者的气道重要的病理表现，致使哮喘患者晚期药物用量增加且效能减低，出现不可逆性气流受限，对患者生活造成了极大的障碍。

2.2.4 PM2.5与哮喘的遗传易感性 Soberanes等[25]研究发现细颗粒物可通过线粒体ROS-JNK-DNMT1通道诱导小鼠肺泡上皮细胞中的p16 基因高甲基化，通过表观遗传学机制影响哮喘。MacIntyre等[26]对环境污染与儿童哮喘之间关系进行研究时发现，谷胱甘肽硫转移酶P1(GSTP1)基因的多态性可能与PM2.5诱发的哮喘有关，但PM2.5与哮喘遗传之间的关系复杂，目前此领域研究较少，有待进一步深入研究。

3 展望

综上所述，PM2.5暴露与哮喘的发病存在着紧密的联系，随着大气污染的逐渐加重，哮喘的发病率也越来越高，深入研究哮喘发生发展的机制迫在眉睫。虽然国内外对PM2.5的污染机制进行了大量研究并取得了一定的进展，但由于PM2.5组分差异大，且PM2.5各种成分之间及成分与机体之间的相互作用机制错综复杂，导致难以形成统一的研究结论。因此，未来的研究重点应是综合PM2.5的人群差异性对PM2.5与机体的作用机制及病理变化进行整体系统性研究，为PM2.5相关性哮喘的防治提供科学依据。

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国家自然科学基金资助(8160010172)；中国博士后第59批面上项目资助(801161020425)

1007-4287(2017)07-1269-03

丁会，教授，硕士生导师，研究方向为呼吸道疾病的免疫学机制。

2017-04-08)

*通讯作者