红花黄色素在骨科临床应用中的安全性

刁 丽 李 宏 王淑梅

红花黄色素在骨科临床应用中的安全性

刁 丽 李 宏 王淑梅

目的观察红花黄色素在骨科临床应用中的安全性。方法选取2014年12月至2015年12月沧州市人民医院收治的闭合性骨折手术患者60例为研究对象，除常规治疗外，术后第1天给予红花黄色素氯化钠注射液100 ml缓慢静脉滴注，1次/d，疗程14 d。观察红花黄色素用药期间的安全性，包括对凝血指标、肝肾功能的影响及药物不良反应情况。结果应用红花黄色素后患者活化部分凝血活酶时间（APTT）和凝血酶原时间（PT）均较治疗前均显著延长，差异均有统计学意义（均P＜0.05），但仍在正常范围内；治疗前后纤维蛋白原（FIB）水平差异无统计学意义（P＞0.05）；用药前后患者肝肾功能无显著变化；用药期间仅1例发生过敏反应。结论红花黄色素在骨科临床应用中的安全性较高。

红花黄色素；骨科；安全性

红花黄色素是从传统的活血化瘀中药红花中提取的一种水溶性成分，是红花中的主要活性成分[1]。现代药理研究结果表明，红花黄色素具有抗凝、抑制血栓形成、降低血栓干重和湿重等药理作用[2]，近年来有研究报道其可用于治疗肌腱损伤[3]、预防和治疗术后深静脉血栓等[4-5]。本研究就我院骨科应用红花黄色素氯化钠注射液的安全性进行评价，为骨科临床用药提供参考，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2014年12月至2015年12月于沧州市人民医院骨科收治的四肢闭合性骨折并行切开复位内固定术，同时术后应用红花黄色素氯化钠注射液的患者60例为研究对象，其中男25例，女35例，平均年龄（52±17）岁。

1.2 治疗方法术后常规给予抗感染、补液、消肿治疗。同时术后第1天起给予红花黄色素氯化钠注射液100 ml缓慢静脉滴注，1次/d，疗程14 d。

1.3 观察指标比较用药前后凝血指标，包括活化部分凝血活酶时间（APTT）、凝血酶原时间（PT）和纤维蛋白原（FIB）；比较肝肾功能指标，包括丙氨酸转氨酶（ALT）、血肌酐（Cr）、尿素氮（BUN）；观察用药期间不良反应发生情况。

1.4 统计学分析采用SPSS 11.5统计软件进行数据处理，计量资料以±s表示，组间比较采用t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗前后凝血指标比较术后14 d患者APTT和PT较术前均显著延长，差异均有统计学意义（均P＜0.05），但仍在正常值范围内。治疗前后FIB无明显变化，差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表160 例患者治疗前后凝血指标比较(±s)

表160 例患者治疗前后凝血指标比较(±s)

时间 APTT(s) PT(s) FIB(g/L)治疗前 28±4 10.8±1.2 3.4±1.0治疗后 30±3 12.6±0.8 3.5±1.0

2.2 治疗前后肝肾功能比较应用红花黄色素后患者ALT、Cr、BUN与治疗前比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表2。

表260 例患者治疗前后肝肾功能比较(±s)

表260 例患者治疗前后肝肾功能比较(±s)

时间 ALT(U/L) Cr(μmol/L) BUN(mmol/L)治疗前 24±19 66±19 5.2±1.6治疗后 22±15 59±10 5.1±1.4

2.3 药物不良反应60例患者中，仅1例发生药物不良反应，表现为静脉滴注红花黄色素氯化钠注射液过程中出现胸闷憋气，并出现面红、流涕。立即停用红花黄色素氯化钠注射液，给予0.9%氯化钠注射液250 ml静脉滴注，并给予地塞米松磷酸钠注射液5 mg静脉滴注，盐酸苯海拉明注射液20 mg肌内注射，给予面罩吸氧和心电监护。30 min后患者出现腹痛，给予注射用氯诺昔康8 mg肌内注射，盐酸消旋山莨菪碱10 mg肌内注射。其他治疗方案不变。1 h后患者胸闷憋气及腹痛均好转，面红、流涕症状消失。利用5项分析法对患者进行药物不良反应关联性评价，判断很可能为红花黄色素所致不良反应。

3 讨论

中医古籍中记载红花有活血、润燥、消肿、止痛之功效[6]。现代药理研究表明，红花黄色素与红花的药理作用相同，其活血消肿功效是利用受体操控性和电压依赖性Ca2+通道来减少Ca2+内流，舒张血管平滑肌[7]；同时红花黄色素可拮抗血小板活化因子的产生，保护损伤的血管内皮细胞。此外，红花黄色素还可以抑制血小板激活因子介导的血小板聚集，通过清除羟自由基而抑制抗凝血酶Ⅲ分子的解聚作用，从而缓解血凝状态，促进血液循环，缓解肢体肿胀。邹立津和张友来[8]的研究结果认为，羟基红花黄色素A能降低损伤血管的通透性，减少组织含水量，改善组织水肿。因此，红花黄色素在骨科临床多用于术后患者的辅助治疗。

3.1 红花黄色素对凝血指标的影响凝血过程由外源性凝血途径和内源性凝血途径共同参与。内源性凝血途径是指一系列凝血因子不断激活的过程。血管壁受到损伤后内皮细胞组织暴露，内皮下胶原纤维和凝血因子Ⅻ接触并与之结合，凝血因子Ⅻ活化为Ⅻa。因子Ⅻa不需要Ca2+参与而激活因子Ⅺ。活化的Ⅺa在Ca2+参与下激活因子Ⅸ。Ⅸa在Ca2+和血小板膜磷脂的帮助下与因子Ⅷa按1:1结合成因子X酶复合物。外源性凝血途径是指血液中并不包括所有参加凝血的凝血因子，参与凝血过程的还有血液之外的凝血因子。组织因子是一种特异性跨膜蛋白，存在于多种细胞质膜中。血管壁组织受到损伤后，组织因子释放。一般认为，单独的组织因子或因子Ⅶ均无促凝作用。组织因子需要在Ca2+参与下与因子Ⅶ按1:1形成复合物，随后立即被活化的因子Ⅹ激活成为Ⅶa，继而成为Ⅶa组织因子复合物，后者的促凝作用比Ⅶa单独激活因子Ⅹ强16 000倍。临床上常用来反映体内内源性凝血途径状况的指标为APTT，反映外源性凝血途径状况的指标为PT。而FIB又称为凝血因子Ⅰ，是参与凝血最重要的蛋白质之一，FIB升高可反映机体的应激反应、急性感染、糖尿病、动脉粥样硬化、自身免疫性疾病、烧伤、急性心肌梗死、多发性骨髓瘤、妊娠晚期、妊娠期高血压疾病、急性肾炎、尿毒症等，FIB降低常见于弥漫性血管内溶血、溶栓治疗、重症肝炎、原发性纤溶亢进和肝硬化。目前临床上主要通过同时检测PT、APTT、FIB来筛查患者的凝血机制是否正常，尤其在骨科、妇产科、心胸外科等科室，术前对患者的凝血功能进行常规检查能够很大程度地避免术中发生大出血。武振峰等[9]报道红花黄色素能够延长PT、凝血酶时间、凝血活酶时间等指标。本研究也以这3项凝血指标作为观察对象来分析红花黄色素对凝血时间是否有影响。

本研究结果表明，应用红花黄色素氯化钠注射液14 d后APTT和PT均较治疗前升高，说明红花黄色素氯化钠注射液对内源性和外源性凝血系统均有影响，能够延长凝血时间。但治疗14 d后APTT、PT、FIB均在正常范围内，用药期间未造成出血等不良事件发生，因此，红花黄色素用药较安全。红花黄色素对凝血指标的影响可能是其发挥抗血栓作用的机制之一。

3.2 药物不良反应既往研究显示，红花黄色素注射剂所致药物不良反应以过敏性变态反应为主，约占所有药物不良反应的60%；其次为心悸、胸闷、心律失常等循环系统损伤，约占所有药物不良反应的20%；其他不良反应还包括腹痛、恶心、呕吐、头晕、头痛、耳鸣、呼吸困难、鼻出血等[10]。红花黄色素不同剂型所致不良反应类型不同，其中红花黄色素氯化钠注射液致过敏性休克的发生率显著高于注射用红花黄色素，而致循环系统损伤的发生率显著低于后者。

本研究结果表明，60例患者应用红花黄色素期间肝肾功能无显著影响，仅1例发生过敏反应，表现为胸闷憋气、面红流涕等过敏反应症状，与文献[11]报道的常见不良反应相符。经停药和抢救治疗后患者症状逐渐恢复正常。无出血等严重不良反应发生。

中药注射剂是在中药材中提取的中药成分，由于目前中药提取工艺和提取纯度不能精确到单一化学成分，往往是多种有效成分的混合物，同时含有蛋白质、淀粉、鞣质、色素、黏液质、树脂、挥发油等多种杂质，进入机体后刺激人体免疫系统产生抗体或致敏淋巴细胞，从而引起变态反应[12]。红花黄色素注射剂是从中药红花中提取的多种水溶性混合物，包括红花黄色素A、羟基红花黄色素A、槲皮素、山萘酚、山奈酚-3-葡萄糖苷等，其中羟基红花黄色素A稳定性较差，易受温度、湿度、光照等多种因素的影响[13-14]。因此，红花黄色素氯化钠注射液中的有效成分和杂质、降解产物等较为复杂，易作为抗原或半抗原进入血液后刺激机体免疫系统产生致敏淋巴细胞或抗体，如果机体再次接触该抗原则会发生过敏反应[15]。

红花黄色素氯化钠注射液的不良反应发生率较低，最为常见的不良反应类型以过敏反应为主。管玫等[16]报道53.5%的中成药不良反应发生于用药60 min以内，这与中药注射剂本身的成分与给药途径有关。同时，注射剂药物吸收速度较口服和外用制剂快，给药后血药浓度即刻达峰值，因此往往给药后30 min内容易发生过敏反应。因此，医护人员应用红花黄色素时应注意用药前务必仔细询问患者的既往病史，尤其是食物及药物过敏史；药物配好后尽量在0.5 h内应用，勿放置过久[17]，严格控制滴注速度；不得与其他药品混合滴注；用药期间尤其是用药前30 min内注意观察患者有无不适，发现问题及时停用并采取抢救措施，最大程度地降低用药期间药物对患者安全的影响。

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Safety Evaluation of Safflower Yellow In Orthopedic Clinical Applications

Diao Li Li Hong Wang Shumei

ObjectiveTo investigate the safety evaluation of safflower yellow in orthopedic clinical applications.Methods120 patients with limbs closed fracture were chooesed. They were given safflower yellow sodium chloride injection 100 ml, qd, and the treatment course lasted for 14 days except for conventional treatments. We investigated the safety of safflower yellow include coagulation index, liver function,renal function and adverse drug reaction.ResultsAfter safflower yellow treatment, the APTT and PT were extended than before treatment (P＜0.05), but they were all in the nomal range. There were no significant changes of the FIB、liver and kidney function (P＞0.05).Only one case of an allergic reaction occurred during treatment.ConclusionSafflower yellow is safe in orthopedic clinical applications.

Safflower yellow;Orthopedic;Safety

10.12010/j.issn.1673-5846.2017.07.028

沧州市人民医院，河北沧州 061000

刁丽，主管药师。研究方向：临床药学