炎症因子与糖尿病肾病的关系及中医药防治进展

陈勇　施红

摘要：近年来，炎症反应在糖尿病及其并发症发病机制中的作用引起了人们的普遍关注，研究发现糖尿病肾病是一种炎症性疾病。许多炎症因子如肿瘤坏死因子-α、趋化因子、白细胞介素、黏附分子等与糖尿病肾病的发生发展密切相关。本文重点就炎症因子在糖尿病肾病中的作用进行综述，以期为糖尿病肾病的临床治疗提供新的更为有效的诊治手段。

关键词：糖尿病；糖尿病肾病；炎症因子

中图分类号：R587.1 文献标志码：A 文章编号：1007-2349（2017）03-0083-03

糖尿病肾病（diabetic nephropathy，DN）是糖尿病（diabetesmellitu，DM）重要的微血管并发症，现已成为终末期肾衰竭和糖尿病患者死亡的重要原因之一。然而目前为止，即使采取综合治疗将血糖、血脂、血压等指标均控制在理想的范围，也不能完全阻止DN的发生和发展。目前糖尿病肾病的发病机理尚未完全阐明，研究证明，在糖代谢紊乱、异常肾血流动力学等的作用下，随着炎症的长期发展，导致肾脏肾小球血管的一系列改变而引发糖尿病肾病。而在此炎症反应过程中生成的炎症因子是炎性损伤的重要因素，糖尿病肾病的发生发展与这些炎症因子密切相关。对于这些在糖尿病肾病中发挥重要作用的關键炎症因子本文综述如下。

1糖尿病肾病炎症因子致病机制

糖尿病肾病是糖尿病全身微血管病变在肾脏的表现，其早期症状表现为微量蛋白尿，病理表现为肾小球肥大及系膜基质增生，继而发展为肾小球纤维化和硬化。实验研究表明，肾小球硬化指数与巨噬细胞的浸润程度呈正相关，炎症因子表达增多可促进炎性巨噬细胞的浸润，最终导致肾小球基膜产生增多，加速肾小球硬化进程。另外，近年来研究发现，糖尿病肾病的病情进展可通过激活炎症因子介导的多种信号转导通路来调控。

2炎症因子与糖尿病肾病

随着对糖尿病肾病发病机制的进一步研究，发现在DN的发生和发展中，趋化因子、肿瘤坏死因子-α、黏附分子及白细胞介素等炎性细胞因子都起着重要作用。

2.1肿瘤坏死因子-α（TNF-α） TNF-α主要由单核细胞、巨噬细胞和T细胞产生，与全身炎症有关。糖尿病的高血糖状态下，非酶糖基化终末产物的形成、血流动力学改变及代谢紊乱等因素均可刺激肾脏局部释放TNF-α。TNF-α不仅直接损害肾小球系膜细胞和上皮细胞，而且促使过氧化物生成增加，对肾小球及肾间质造成损伤，引起蛋白尿的产生，TNF—d升高的水平可以用来判断DN进展程度。TNF-α可促进淋巴细胞趋化因子的形成，促进DN的炎症过程。实验显示，给予TNF-α抑制剂英夫利昔治疗后DN大鼠的尿白蛋白排泄率显著降低。

2.2单核细胞趋化因子-1（MCP-1） MCP-1是单核细胞最强的趋化因子，在肾脏可由肾小管上皮细胞、系膜细胞产生，在糖尿病肾病中表达上调，是导致糖尿病肾病慢性炎性反应的重要原因。大量表达的MCP-1介导单核巨噬细胞在肾脏的募集和浸润，加速肾间质纤维化和肾小球硬化，对糖尿病肾病的发生与发展起着极其重要的作用。周旭等研究证明尿MCP-1可以较早反映DN早期肾功能的变化，并且增高程度与DN发展一致。

2.3白介素-6（IL-6） IL-6是具有多种生物学活性的细胞因子，主要由单核巨噬细胞、血管内皮细胞、角质细胞等多种细胞产生，在免疫和炎症反应中发挥着重要作用。IL-6通过旁分泌或自分泌形式与肾小球系膜细胞上的IL-6受体结合，刺激细胞外基质的产生和肾小球系膜的增殖，引起肾小球硬化症，进而导致糖尿病肾病的发生、发展。在DM动物模型中肾小球内IL-6表达明显升高，并且同尿白蛋白排泄率（UAER）及β₂微球蛋白（β₂-MG）呈正相关。邹新蓉等研究表明，DN模型大鼠血清IL-6水平明显升高，且与肾小球基底膜厚度具有相关性。

2.4细胞间黏附分子-1（ICAM-1） ICAM-1属于黏附分子中免疫球蛋白超家族中的成员，是介导黏附反应重要的一个黏附分子，通过与血管内皮细胞表面上的特异性受体结合，发挥其生物学活性，促进炎症和免疫反应。ICAM-1可促进白细胞与血管内皮细胞的黏附及渗出，扩大炎症反应，造成血管病变，导致组织器官发生病理生理的改变。在糖尿病肾脏中，高表达的ICAM一1可促使单核巨噬细胞在肾脏浸润，介导单核/巨噬细胞、淋巴细胞和内皮细胞黏附，使炎性细胞游走到肾脏组织，产生细胞因子，增强白细胞的黏附，加重血管内皮细胞的损伤，造成血管通透性增加，蛋白漏出形成蛋白尿，并引起细胞外基质沉积，肾小管间质和肾小球纤维化。

3中医药对糖尿病肾病的防治研究

在中医理论中，DN属于中医学消渴病继发的“尿浊”、“水肿”、“下消”或“肾消病”等范畴。随着DN炎症机制的研究，抗炎成为治疗DN的一个有效途径。

3.1中药复方 冯天保等采用益气养阴、祛瘀生新之复方糖肾安治疗DN患者30例，并与单用西药常规治疗15例对照，结果发现治疗后治疗组总有效率显著高于对照组（P<0.05）。治疗后治疗组TNF-α、IL-6、hs-CRP较治疗前显著下降（P<0.05或0.01），且治疗组下降程度明显优于对照组。提示在西药治疗的基础上加用中药能有效提高临床疗效，降低DN患者血中炎症因子的含量，改善DN患者的微炎症状态，从而阻止DN病情发展。周家俊等证明补肾活血祛风方（生黄芪、熟地、丹参、补骨脂、水蛭、制半夏、青风藤）与ARB类药物合用能够显著降低脾肾气虚兼痰瘀型Ⅳ、Ⅴ期DN患者尿MCP-1，减轻尿蛋白，并改善肾功能。

3.2中药提取物 李敬等研究发现丹参酮可以降低DN患者TNF-α、IL-6水平，纠正DN患者的高凝状态，延缓DN进程，改善预后。Tzeng等实验发现，花姜酮能够显著改善DN肾组织的组织学结构，减少ICAM-1、TNF-α、IL-1、IL-6的表达，减轻肾纤维化。

3.3石斛合剂治疗糖尿病研究 石斛合剂由石斛、黄芪、丹参、五味子、葛根、知母、生地黄、地龙等中药组成。该方药具有养阴益气、润燥清热、补肾活血通络的功效，符合中医药治疗糖尿病的原则。前期研究表明：该制剂具有显著降低高血糖造模动物的血糖，其综合疗效优于或等于优降糖和二甲双胍；具有显著降低衰老大鼠的血糖、血脂、血粘度，提高SOD，降低MDA，以及保护和修复胰岛组织结构，促进胰岛素分泌，增加外周组织对胰岛素的敏感性；具有改善糖尿病大鼠肾功能，减轻肾脏病理损伤，延缓其糖尿病肾病的进展。

4展望

随着糖尿病发病率日渐增多，糖尿病肾病已成为终末期肾病的首要原因，探索DN发病机制和有效治疗途径刻不容缓。在机体的炎症调节网络中，炎症的产生与发挥作用，主要是通过影响信号转导元件中起关键调节作用的基因，从而改变炎症相关下游效应蛋白的表达及活性，进而参与DN的炎症进程。深入研究炎症因子及信号转导通路机制，积极运用现代科学技术与科研方法，从分子水平揭示中医药治疗DN的机理，为DN的临床治疗提供新的途径。

（收稿日期：2016-11-28）