舒通片治疗原发性头痛的药效学研究*

杨滋渊 ，惠爱武 ，高敬龙，赵 岗， 杨甫昭， 解 娟△

1.陕西省人民医院(西安710068)，2.陕西省中医药研究院(西安710003)

·实验研究·

舒通片治疗原发性头痛的药效学研究*

杨滋渊1，惠爱武2，高敬龙1，赵 岗2， 杨甫昭2， 解 娟1△

1.陕西省人民医院(西安710068)，2.陕西省中医药研究院(西安710003)

目的:研究舒通片对偏头痛模型大鼠的作用及镇痛作用。方法: 采用皮下注射硝酸甘油复制大鼠偏头痛模型，采用时间分段计数法持续观察造模后大鼠耳红、挠头等行为学变化情况，酶免法测定各组大鼠血清 5-羟色胺 ( 5-HT)、去甲肾上腺素(NA)和组织胺(Histamine)含量；镇痛作用采用小鼠扭体法。结果: 舒通片2.4 g/kg和1.2 g/kg组大鼠耳红消失时间显著缩短(P<0. 01 或P< 0.05)；舒通片各剂量组在30～120 min不能有效降低模型大鼠挠头次数(P>0.05)，对外周血5-HT含量、组胺和去甲肾上腺素无明显影响(P>0.05)，舒通片3.6 g/kg、1.8 g/kg可明显减少小鼠扭体次数，表明舒通片有明显的镇痛作用。结论:舒通片能使大鼠耳红消失时间显著缩短，减少小鼠扭体次数，具有明显镇痛作用。

舒通片来源于临床经验方，验之临床取得了很好疗效。其功能为：袪风通络止痛，治疗以经脉不通，阻遏气机，清阳失养所致的血管性头痛。为了探讨本方的作用机理，本研究建立大鼠偏头痛模型观察药物的作用，小鼠镇痛试验进一步验证其药理作用，为本品临床应用提供实验依据。

材料与方法

1 试验材料

1.1 器材：电子天平型号：AL104，精确度：0.1 mg，(METTLERTOLEDO生产)。YP1201N电子天平 分度值：0.1 g(上海精密仪器有限公司生产)。721型分光光度计 (上海第三分析仪器厂)。

1.2 试剂：硝酸甘油注射液：北京益民药业有限公司，批准文号：国药准字H11020289，规格：1 ml：5 mg，(产品批号：20140321)，冰醋酸(批号：880512 )西安化学试剂厂。

1.3 动物：KM小鼠，体重18～22 g，SD大鼠，体重180～220 g，由西安交通大学医学院实验动物中心提供，实验动物质量许可证号：SCXK(陕)2012-003。

1.4 阳性药：盐酸氟桂利嗪胶囊(西比灵)：国药准字H10930003，规格：每粒5 mg(以氟桂利嗪计)，批号131021428。用法用量：口服，1粒/次，2次/d。

吲哚美辛片(消炎痛)，临汾奇林药业有限公司生产，批准文号：国药准字H14020549，规格：每片25 mg，批号：1307022。

1.5 受试药：舒通片(批号：130619)；提供单位：陕西省人民医院。规格：每片0.4 g。每克相当于原生药2.5 g。用法与用量：6粒/次，3次/d。功能主治：袪风通络止痛，治疗以经脉不通，阻遏气机，清阳失养所致的血管性头痛。

2 试验方法

2.1剂量设置：本品人用量为每日0.12 g/kg，经预试确定大鼠大、中、小剂量为 2.4 g/kg、1.2 g/kg、0.6 g/kg，分别相当于临床人用量20、10、5倍。经预试确定小鼠大、中、小剂量为3.6 g/kg、1.8 g/kg、0.9 g/kg，分别相当于临床人用量30、20、10倍。

2.2 大鼠偏头痛模型：参考文献[1～3]，SD大鼠，雌雄各半，体重180～220 g，随机分为六组，每组10只，分别为第2组空白对照组造模前灌胃去离子水10 ml/kg、第2组模型对照组造模前灌胃去离子水10 ml/kg，第3组阳性对照组造模前灌胃西比灵1.67 mg/kg、第4-第6组造模前分灌胃舒通片2.4、1.2、0.6 g/kg。连续给药7 d，每天一次，末次给药后 30 min，除空白对照组外，其余各组均皮下注射硝酸甘油注射剂10 mg/kg，复制偏头痛模型， 观察大鼠造模后耳红出现和消失的时间，从造模之时起，把每 30 min 作为一个时间段，采用持续时间分段计数的方法观察大鼠造模后，在每一时间段挠头的次数，连续观察4个时间段，分别记录 4 个时间段的挠头总数。

2.3 酶联免疫试验：大鼠皮下注射硝酸甘油注射剂4 h后，以10%乌拉糖麻醉，颈动脉插管取血， 2000 r/min离心10 min，分离血清，-70 ℃保存，用于测定5-HT、去甲肾上腺素、组织胺，检测严格按免疫试剂盒操作说明书进行。

2.4 扭体反应：参考文献[4]方法，取小鼠50只，体重18～22 g，随机分为5组，每组10只，♀♂各半。第1组为正常对照组，灌胃去离子水20 ml/kg；第2组为阳性对照组，灌胃消炎痛15mg/kg(在实验第五天灌胃一次)；第3～5组灌胃舒通片3.6、1.8、0.9 g/kg；连续5 d，末次给药后30min，腹腔注射0.8%冰醋酸0.2 ml/鼠，5 min后，计数10 min内小鼠扭体次数(腹部收缩内凹、伸展后肢、臀部抬高、蠕行)。

3 统计学方法 采用SPSS 19.0统计学软件，计数资料以均数±标准表示，采用t检验，P<0.05为有统计学意义。

结 果

1 舒通片对硝酸甘油致大鼠偏头痛模型的影响 正常对照组未出现耳红的症状，其它各组大鼠在造模 5min 左右皆出现耳红症状 (P<0.01) ；与模型对照组比，各组耳红出现时间无显著性差异；西比灵组、舒通片2.4 g/kg和1.2 g/kg组大鼠耳红消失时间显著缩短(P<0. 01 或P< 0.05)，见表1 。

2 舒通片对硝酸甘油致大鼠挠头次数的影响 正常对照组只在少数几个时间段里偶尔有一两次挠头动作，而模型组在 30 ～ 120 min 有明显的挠头现象 (P<0.01)；与模型组比，西比灵组在造模后120 min 内能显著减少挠头次数 (P<0.05)，舒通片各剂量组在 30 ～ 120 min对降低模型大鼠挠头次数无明显影响(P>0.05) ，见表2 。

表1 舒通片对硝酸甘油致大鼠耳红出现和消失时间的影响

注：与正常对照组比较△△P<0.01，与模型组比较*P<0.05，**P<0.01

表2 舒通片对硝酸甘油致大鼠挠头次数的影响

注：与正常对照组比较△△P<0.01，与模型组比较*P<0.05，**P<0.01

3 舒通片对偏头痛大鼠5-HT、去甲肾上腺素、组织胺的影响 模型鼠外周血5-HT明显降低，组织胺明显升高，西比灵组能够明显的提高外周血5-HT含量，明显抑制组胺的升高从而减轻疼痛，对外周血中去甲肾上腺素无明显影响。舒通片各剂量组对外周血5-HT、 组织胺、去甲肾上腺素无明显影响(P>0.05)，见表3。

表3 舒通片对5-HT、去甲肾上腺素、组织胺的影响

注：与正常对照组比较△P<0.05，△△P<0.01，与模型组比较*P<0.05，**P<0.01

4 舒通片对冰醋酸致小鼠疼痛的影响 舒通片3.6 g/kg、1.8 g/kg及吲哚美辛片15 mg/kg可明显减少小鼠扭体次数，表明舒通片有明显的镇痛作用，见表4。

表4 舒通片对小鼠扭体反应的影响

注：与正常对照组比较*P<0.05，**P<0.01

讨 论

舒通片是我院老年神经内科俞世勋主任根据多年治疗原发性头痛的临床经验，组方而成的纯中药制剂，属陕西省人民医院院内中药制剂，已应用于临床20多年，临床疗效良好，是治疗原发性头痛的显效方剂。临床研究表明，舒通片治疗600例原发性头痛，显效 542例，有效26例，其总有效率94.6% ，服药治疗期间未发现有明显不良反应。该药除了能显著减轻头痛程度，减少头痛发作次数，缩短头痛持续时间之外，还能有效的缓解头昏头胀、恶心欲吐、情绪不佳、睡眠不安等症状。祖国医学认为“不通则痛”，“痛则不通”，本方即是在此理论基础上，以袪风通络止痛为法，治疗以经脉不通，阻遏气机，清阳失养所致的原发性头痛，其主要成分有海风藤、柴胡、葛根、羌活、白芷、丹参、细辛、五味子等，海风藤祛风通络，柴胡善治少阳经头痛(偏头疼)，羌活治太阳经头疼(后脑及前额头疼)，白芷治阳明经头疼(眉棱额骨通)为主药。丹参、细辛、葛根散寒化痰、活血通络、开窍止痛、清热除烦为辅药。山楂消食积，散瘀滞，资料报道能降压、强心、扩张血管、降低胆固醇等作用。甘草和中，调和诸药，为佐使药。诸药合用共成祛风通络，主治原发性头痛。

“头为人之元首，性命之枢机，思维之器官”，头痛的危害极大，不仅严重影响人们的身心健康与生活质量，更影响人们的思维能力。长期头痛还容易诱发脑中风、痴呆、脑梗塞、偏瘫等疾病，危及生命。目前治疗原发性头痛的药物很多，临床常以非甾体类或阿片类镇痛药物为主，这些药物都是对症治疗，对缓解头痛等症状方面有一定作用，但副作用较大。课题组对临床疗效确切，中医药特点明显，组方合理，剂型确定，并具有较好临床基础的院内中药制剂舒通片进行规范化的研究与试验，为了探讨本方的作用机理，本研究建立大鼠偏头痛模型观察药物的作用，结果舒通片组能使大鼠耳红消失时间显著缩短，小鼠镇痛试验观察舒通片组可明显减少小鼠扭体次数，表明舒通片有明显的镇痛作，本试验的药效学研究为中药镇痛药的研发奠定了基础，同时也为其进一步应用于临床提供理论依据。

[1] 杨 胜，张定堃，苏柘僮，等.川芎-白芷药对不同配比不同剂型对偏头痛动物模型的影响[J].中国实验方剂学杂志，2011，17(14)：225-228.

[2] 张 慧，李冬霞，栗志勇，等.芎芷石膏汤对硝酸甘油致偏头痛大鼠血浆 NO，NOS，CGRP及脑中 5-HT，5-HIAA 含量的影响[J]. 中国实验方剂学杂志，2014，20(17)：175-180.

[3] 赵珺彦，楼招欢，夏伯侯，等. 天麻钩藤饮不同萃取部位对硝酸甘油致偏头痛模型大鼠的影响[J]. 浙江中医杂志，2014，49(3)：172-174.

[4] 陈 奇.中药药理研究方法学[M]. 2版.北京：人民卫生出版社，2006:378-379.

(收稿：2017-01-26)

The pharmacodynamics study of Shu tong tablet on primary headache

Yang Ziyuan， Hui Aiwu， Gao Jinglong ，et al.
Shaanxi Provincial People’s Hospital(Xi’an710068)

Objective: To study the effect of Shu Tong tablet on migraine model rats. Methods: The rats model of migraine were contructed by injected with nitroglycerin subcutaneously. The behavioral changes of rats，such as redding ear and scratching head， were continuous observed by time segment counting method. The serum serotonin (serotonin) 5-HT， norepinephrine (NA) and histamine (Histamine) content were detected through enzyme - linked immunoassay， analgesic effect were analysed by mouse writhing method. Results: The time of redding ear was significantly shortened in 2.4 g/kg and 1.2 g/kg (P<0.01 orP<0.05). Shu Tong tablet， in anyone dose， could not effectively reduce the frequency of scratching head in 30 ～ 120 min (P>0.05). Shu tong table was no significant effect on the content of 5-HT， histamine and norepinephrine in peripheral blood in all groups (P> 0.05). The dose of 3.6g / kg and 1.8g / kg were significantly decreased the frequency of writhing， which show Shu Tong table has obvious analgesic effect. Conclusion: Shu Tong tablet can significantly reduce the time of rat redding ear， reduce the frequency of writhing， with significant analgesic effect.

Headache/traditional Chinese medicine therapy Shu tong tablet Animal Experimentation

*陕西省自然科学基础研究计划项目(2014JM4173)

头痛/中医药疗法 舒通片 动物，实验

R749.61

A

10.3969/j.issn.1000-7369.2017.07.080

△通讯作者