七氟烷吸入麻醉后老年患者术后认知功能障碍的影响因素

熊俊成，李剑，翁程伟，刘树群，吴艳琴

（温州市人民医院 温州医科大学第三临床学院 麻醉科，浙江 温州 325000）

七氟烷吸入麻醉后老年患者术后认知功能障碍的影响因素

熊俊成，李剑，翁程伟，刘树群，吴艳琴

（温州市人民医院 温州医科大学第三临床学院 麻醉科，浙江 温州 325000）

目的：观察七氟烷吸入麻醉后老年患者术后认知功能障碍（POCD）的影响因素及其与脑脊液Tau蛋白的关系。方法：选择2015年6月至2016年6月于温州市人民医院行等离子前列腺切除术患者总计65例，年龄均≥65岁，ASA分级I～ III级，分别于麻醉诱导前、术后1 h抽取5 mL脑脊液，用ELISA试剂盒测定Tau5、p262Tau蛋白浓度。根据是否发生POCD分为非POCD组和POCD组，比较2组患者术后脑脊液中Tau5、p262Tau蛋白浓度，用多因素logistic回归分析POCD发生的相关危险因素。结果：术后共有22例（占39%）患者发生了POCD，非POCD组和POCD组患者一般资料、术中麻醉用药、手术时间等各指标比较差异无统计学意义（P＞0.05）。非POCD组术后1 h脑脊液中p262Tau蛋白浓度显著低于POCD组（P＜0.05）；POCD组术后1 h脑脊液中p262Tau蛋白浓度与术前比较差异有统计学意义（P＜0.05）。多因素logistic回归分析表明，脑脊液p262Tau蛋白浓度、年龄、受教育程度、高血压病史是POCD发生的危险因素。结论：七氟烷吸入麻醉后老年患者术后认知功能障碍与脑脊液内Tau蛋白过度磷酸化有关，年龄、受教育程度、高血压病史是POCD发生的危险因素。[关键词] 认知障碍；Tau蛋白质类；七氟烷

术后认知功能障碍（postoperative cognitive dysfunction，POCD）是一种可逆性的急性精神紊乱，主要表现为记忆力、注意力、语言理解能力等损害和社会能力下降[1]。POCD不仅与围手术期创伤、应激、内分泌紊乱有关，患者年龄、麻醉药物等都可能是早期POCD的影响因素。LE FRECHE等[2]研究发现，吸入七氟烷的麻醉小鼠出现显著的剂量依赖性和可逆的海马区Tau蛋白磷酸化，重复麻醉会导致持久的Tau蛋白磷酸化和显著的记忆障碍，提示麻醉与Tau蛋白过度磷酸化有关。本研究拟观察七氟烷吸入麻醉后老年患者POCD的影响因素及其与脑脊液Tau蛋白的关系。

1 资料和方法

1.1 一般资料 选择2015年6月至2016年6月于我院行等离子前列腺切除术患者总计65例，年龄≥65岁，范围为65～80岁，所有患者ASA分级I～ III级。排除有严重呼吸、循环系统基础疾病者；术前有明确的神经系统和精神系统疾病史或服用相应药物者；手术时间超过4 h、简易精神状态检查（minimum mental state examination，MMSE）基础评分＜17分、不能联合完成认知功能测试者；长期使用镇痛药物患者；麻醉中血压控制极其不稳定者。本研究经医院伦理委员会审核批准，所有患者均签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 麻醉方法：所有患者入手术室后常规心电监护，开放静脉通道后均行L3-4椎间隙蛛网膜下腔穿刺成功后，置入spinocath连续腰麻管（德国贝朗医疗有限公司）。均采取静脉诱导，静脉注入芬太尼0.03 mg/kg和异丙酚2 mg/kg；所有患者均不使用肌肉松弛剂，插入喉罩维持气道通气。调节七氟烷吸入速度，维持BIS值50～60，术中保持生命体征平稳。如心率低于50次/min则静注阿托品0.5 mg，如平均动脉压低于60 mmHg或低于诱导前30%则静注麻黄素5 mg。术毕记录手术时间、麻醉时间、七氟烷使用量。七氟烷使用量=挥发罐刻度×新鲜气流量×吸入时间÷180[3]。

1.2.2 认知功能评估及分组方法：术前及术后第7天使用MMSE量表评估患者认知功能，MMSE检测时间定向力、地点定向力、即刻记忆、注意力及计算力、延迟记忆、语言、视空间七项并进行评分。神经心理学测试者经专门培训，测试时在一专门房间，每天相同时间进行，并保持周围环境安静，要求在5～10 min内完成。Z值计算步骤如下：计算术前单项测试结果标准差（s），计算各单项术前测试结果与术后测试结果差值均数（），Z值等于÷s，任意2项单项测试结果的Z值≥1.96则定义为POCD。根据患者是否发生POCD分为POCD组和非POCD组。

1.2.3 脑脊液检测方法：分别于麻醉诱导前、术后1 h由连续腰麻管内抽取5 mL脑脊液，并回注蛛网膜下腔等容积无菌0.9%氯化钠溶液，拔出连续腰麻管，令术毕严格去枕平卧6 h，并在相同时点抽取静脉血。所有标本采集后混匀，离心取上清液后储存于-70 ℃冰箱待测。采用ELISA法（试剂盒由南京建成生物工程研究所提供）测定脑脊液Tau5、p262Tau蛋白浓度。

1.3 统计学处理方法 采用SPSS21.0统计软件进行统计学分析。计量资料以±s表示，2组间比较用成组t检验，计数资料用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者一般资料比较 术后共22例发生了POCD，发生率为39%。2组患者一般资料比较见表1。

表1 2组患者一般资料比较

2.2 2组Tau5蛋白、p262Tau蛋白比较 非POCD组术后脑脊液中p262Tau浓度显著低于POCD组，差异有统计学意义（P＜0.05）；POCD组术后p262Tau蛋白浓度与术前比较差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

2.3 POCD相关的危险因素分析 经单因素分析p262Tau浓度、患者年龄、受教育程度、高血压病史被纳入为自变量。logistic回归分析显示，POCD发生明显相关性因素的危险程度从高到低为术后脑脊液p262Tau蛋白浓度、年龄、受教育程度、高血压病史，见表3。

表2 2组患者Tau5蛋白与p262Tau蛋白变化（pg/mL，±s）

表2 2组患者Tau5蛋白与p262Tau蛋白变化（pg/mL，±s）

与术前比：aP＜0.05；与POCD组比：bP＜0.05

组别n术前术后Tau5p262TauTau5p262Tau 非POCD组43412±6191±14382±69 95±19bPOCD组22392±7388±11348±48131±26a

表3 POCD相关危险因素logistic回归分析结果

3 讨论

本研究中POCD发生率为39%，与国内外文献报道[1]一致。POCD根据手术类型不同，发生率在15%～55%，一般发生在术后1周左右，也可能发生在术后3个月以后，一般在术后6个月内逐渐恢复。年龄、智力水平、受教育程度、遗传、手术应激等因素均与POCD的发生相关，而麻醉因素也不可忽视。麻醉方法、麻醉药物的选择都对POCD的发生有较大影响。而吸入麻醉药物如七氟烷、地氟烷和其他全麻药物一样，均可导致POCD。其机制可能与脑内神经递质和受体变化、抑制长时程电位增强、促进神经细胞凋亡等有关[4]。

Tau蛋白是体内一种重要的功能化磷蛋白，当磷酸化Tau蛋白聚集增多，可阻断正常蛋白与微管蛋白相结合，导致微管解聚、突触丢失、神经元功能损伤，引起神经退行性病变及认知功能障碍[5]。研究显示术前脑内Tau蛋白与Aβ42蛋白的比值可成功预测术后POCD的发生，并具有较好敏感性[6]。

本研究检测麻醉后患者脑脊液中Tau蛋白磷酸化程度改变，结果显示在术后出现POCD患者中，Tau蛋白磷酸化水平较非POCD患者显著升高，表明患者在手术麻醉过程中，脑内Tau蛋白发生过度磷酸化，引起患者脑内磷酸化Tau蛋白蓄积，进而引起POCD[7]。此外，目前仅有文献报道七氟烷等吸入麻醉药物影响了Tau蛋白磷酸化，尚未见静脉麻醉药物对Tau蛋白磷酸化影响的相关研究[8]。可进一步设置随机对照试验，观察七氟烷较其他全麻药物对Tau蛋白磷酸化的影响以及与POCD的关系。

[1] PRICE C C, GARVAN C W, MONK T G, et al. Type and severity of cognitive decline in older adults after noncardiac surgery[J]. Anesthesiology, 2008, 108(1)： 8-17.

[2] LE FRECHE H, BROUILLETTE J, FERNANDEZ-GOMEZ F J, et al. Tau phosphorylation and sevofl urane anesthesia： an association to postoperative cognitive impairment[J]. Anesthesiology, 2012, 116(4)： 779-787.

[3] 耿桂启, 刘海恋, 黄绍强. 一种计算手术中七氟烷消耗量的简便方法[J]. 复旦大学学报(医学版), 2014, 41(6): 819-822.

[4] SILBERT B S, EVERED L A, SCOTT D A. Incidence of postoperative cognitive dysfunction after general or spinal anaesthesia for extracorporeal shock wave lithotripsy[J]. Br J Anaesth, 2014, 113(5)： 784-791.

[5] NARUO H, ONIZUKA S, PRINCE D, et al. Sevoflurane blocks cholinergie synaptic transmission postsynapically but does not affect short term potentiation[J]. Anesthesiology, 2005, 102(5)： 920-928.

[6] XIE Z, MCAULIFFE S, SWAIN C A, et al. Cerebrospinal fl uid aβ to tau ratio and postoperative cognitive change[J]. Ann Surg, 2013, 258(2)： 364-369.

[7] SPILLANTINI M G, GOEDERT M. Tau pathology and neurodegeneration[J]. Lancet Neruol. 2013, 12(6)： 609-622.

[8] PRITCHARD S M, DOLAN P J, VITKUS A, et al. the toxicity of tau in alzheimer disease： turnover, targets and potential therapeutics[J]. J Cell Mol Med, 2011, 15(8)： 1621-1635.

（本文编辑：吴彬）

Infl uencing factors of postoperative cognitive dysfunction in elderly patients undergoing sevofl urane an-esthesia

XIONG Juncheng, LI Jian, WENG Chengwei, LIU Shuqun, WU Yanqin. Department of Anesthesia, Wenzhou People’s Hospital, the Third Clinical Institute Affi liated to Weznhou Medical University, Wenzhou, 325000

Objective:To investigate the effect of sevofl urane anesthesia on postoperative cognitive dysfunction in elderly patients and the relationship with Tau protein in cerebrospinal fl uid.Methods:Sixty-fi ve ASA I-III patients aged over 65 years undergoing eletive plasma resection of prostate were enrolled. All patients were

spinal anesthesia at L3-4 interspace and inserted with spinocath catheter. Cerebrospinal fl uid and peripheral venous blood were sampled respectively before induction and at 1 h after operation. The expression levels of Tau5 and p262Tau protein were determined by the enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA). Anesthesia was maintained with sevofl urane. Patients were divided into the POCD group and the non-POCD group by the MMSE scores and Z scores which were performed 1 d before and 7 d after operation. The Tau5 and p262Tau protein concentrations of the two groups were taken into comparison.Results:Twenty-two of the elders developed POCD (39%). There were no signifi cant differences in general conditions and operative indicators between the two groups. The expression levels of Tau5 and p262Tau protein in cerebrospinal fl uid had no signifi cant differences between two groups before induction (P＞0.05). Compared with non-POCD group, the p262Tau protein concentration was signifi cantly increased in POCD group after operation (P＜0.05). The expression of p262Tau protein was up-regulated in POCD group in 1 h after operation compared to preoperation (P＜0.05).Conclusion:In incidence of POCD is associated with the increase of Tau protein phosphorylation ser262Tau in cerebrospinal fl uid in elderly patients during sevofl urane anestheisa.

cogniton disorders; Tau proteins; sevofl urane

R614.2

B

10.3969/j.issn.2095-9400.2017.06.014

2016-09-14

温州市科技局科研基金资助项目（Y20140544，Y2014 0103）。

熊俊成（1975-），男，湖北荆门人，副主任医师。