游离脂肪酸与老年2型糖尿病患者轻度认知功能障碍的研究

虎子颖 袁慧娟 汪艳芳 郑瑞芝 张会峰

河南省人民医院(郑州大学人民医院)内分泌科，河南 郑州 450003

游离脂肪酸与老年2型糖尿病患者轻度认知功能障碍的研究

虎子颖 袁慧娟△汪艳芳 郑瑞芝 张会峰

河南省人民医院(郑州大学人民医院)内分泌科，河南 郑州 450003

目的 探讨游离脂肪酸(FFA)与老年2型糖尿病(T2DM)患者轻度认知功能障碍(MCI)的关系。方法 选择85例老年T2DM患者，应用蒙特利尔认知评估(MoCA)量表评定认知功能，分为T2DM认知功能正常组(T2DM-NC)45例和T2DM认知功能障碍组(T2DM-MCI)40例，另选择糖耐量正常且认知功能正常者35例为对照组(NC)。测定3组FFA、糖化血红蛋白(HbA1c)、血脂等。结果 T2DM-MCI组FFA水平(7.45±0.13)mmol/L高于T2DM-NC组(6.32±0.13)mmol/L及NC组(4.56±0.11)mmol/L。T2DM-MCI患者的MoCA评分与糖尿病病程(r=-0.507，P=0.001)、FPG(r=-0.581，P<0.001)、HOMA-IR(r=-0.360，P=0.022)、HbA1c(r=-0.533，P<0.001)、TC(r=-0.358，P=0.023)、TG(r=-0.408，P=0.009)、LDL-C(r=-0.377，P=0.016)、FFA水平(r=-0.566，P<0.001)呈负相关，与HDL-C(r=0.365，P=0.021)呈正相关。多重线性回归分析结果示，FPG(=-0.290，P=0.015)、HbA1c(=-0.272，P=0.019)、FFA(=-0.375，P=0.001)、病程(=-0.248，P=0.037)是MoCA评分的危险因素。结论 血清FFA是T2DM患者MCI的危险因素。

2型糖尿病；轻度认知功能障碍；蒙特利尔认知评估；游离脂肪酸

研究表明，中国的糖尿病患病率高达11.6%，其中主要为2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)[1]。糖尿病所引起的中枢神经系统病变逐渐受到重视，轻度认知功能障碍具有转化为痴呆的高风险[2]。目前，对糖尿病中枢神经功能障碍的确切机制尚不清楚，游离脂肪酸(free fatty acids，FFA)与T2DM密切相关[3]。本研究以T2DM合并认知功能障碍与认知功能正常患者为研究对象，应用酶比色法测定血清FFA水平，探讨FFA在T2DM合并认知功能障碍中的作用。

1 资料与方法

1．1 一般资料 选取2013-09-2014-12于河南省人民医院内分泌科住院的T2DM患者85例，应用蒙特利尔认知评估(MoCA)量表测评认知功能，根据是否合并认知功能障碍分为T2DM-MCI组40例，男22例，女18例，病程(11.25±3.61)a，年龄(67.43±3.82)岁；T2DM-NC组45例，男24例，女21例，病程(8.73±3.27)a，年龄(66.84±4.27)岁。另选取我院体检中心的健康体检者35例为正常对照(NC)组，男19例，女16例，年龄(66.09士4.65)岁。

纳入标准：T2DM诊断按照1999年世界卫生组织的标准；MCI参照2006年欧洲阿尔茨海默病协会MCI工作小组提出的诊断程序[4]。年龄61～75岁；有能够接受神经心理学测试的足够的视觉和听觉分辨力；MCI筛选前1 a内头颅CT或MRI扫描，无梗死、感染或其他局灶性损伤的证据，同时也无相关的临床症状；主诉记忆力减退，并被他人所证实；临床评估证实认知功能障碍，蒙特利尔认知评估(Montreal cognitive assessment，MoCA)量表评分<26分；临床痴呆分级(clinical dementia rating，CDR)量表评分0.5分，遗忘型CDR量表记忆项得分≥0.5分；总的认知功能保存充分；日常生活活动保持完好或有很轻微的损害，如工具性日常生活活动(instrumental activities of daily living，IADL)量表评分至少16分。

排除标准：明显的视力、听力障碍，影响认知功能测试；近3个月内出现过糖尿病酮症酸中毒等急性并发症；脑血管疾病；严重肾、肺、心功能衰竭史；引起痴呆的神经系统任何疾病，包括有已知的脑结构异常或严重头外伤史伴有持续神经功能缺损，帕金森病、AD、血管性痴呆；既往2 a内有药物、酒精依赖或滥用史；既往2 a内患有抑郁症；筛选前1个月内使用过下列药物：抗帕金森病药物、抗癫痫药、镇静性或短效抗焦虑剂药物、巴比妥类和苯二氮类药物，有明显抗胆碱能或胆碱能不良反应的药物。

1．2 方法

1．2．1 临床资料收集：所有受试者一般情况及基本信息入组时均进行登记。糖尿病病程、性别、年龄、受教育时间、体质量、身高及血压等病历资料均进行记录。计算BMI和稳态模型评估胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)，即HOMA-IR=FPG×FINS/22.5。

1．2．2 认知功能测定：尽量避免环境干扰。对测评人员进行严格专业培训，使用标准化用语和统一调查表。对所有研究受试者均进行MoCA量表(北京版)、IADL、CDR、哈金斯基缺血量表、汉密尔顿抑郁/焦虑情绪测定表测评。

1．2．3 生化指标检测：离子交换层析高压液相分离法测定糖化血红蛋白(HbA1c)，所用仪器为美国产Bio-Rad Variant Ⅱ型。葡萄糖氧化酶法测定血糖值；酶偶联比色法测定甘油三酯(TG)，胆固醇(TC)；直接法测定高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)；所用仪器均为日本产Olympus AU 5400型。

1．2．4 游离脂肪酸的检测：T2DM组与对照组均禁食12 h，清晨空腹经肘静脉采血3 mL分离血清，应用酶比色法测定血清FFA水平，FFA检测试剂盒购自南京建成生物工程研究所。

2 结果

2．1 3组一般情况比较 3组病程、TC、TG、LDL-C、HDL-C、FPG、HbA1c、FINS、HOMA-IR、FFA比较，差异有统计学意义(P<0.05)。T2DM-MCI组与T2DM-NC组相比，病程、TC、TG、FPG、HbA1c、FINS、HOMA-IR、FFA差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 3组临床资料及检验指标比较±s)

注：与对照组比较，P<0.05；与T2DM-NC组比较，P<0.05

2．2 蒙特利尔认知评估量表及子项目比较 T2DM-MCI组与NC组相比，MoCA评分、视空间与执行功能、延迟回忆、语言差异有统计学意义(P<0.05)。T2DM-MCI组与T2DM-NC组相比，MoCA评分、视空间与执行功能、延迟回忆、语言差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

2．3 T2DM-MCI患者FFA与MoCA评分及子项目的相关性 T2DM-MCI患者的血清FFA与MoCA评分总分(r=-0.566，P<0.001)、视空间域与执行功能(r=-0.338，P=0.033)、延迟回忆(r=-0.399，P=0.011)、语言(r=-0.313，P=0.049)呈负相关。

2．4 T2DM-MCI患者的MoCA评分与影响因素的相关性分析 T2DM-MCI患者的MoCA评分与糖尿病病程(r=-0.507，P=0.001)、FPG(r=-0.581，P<0.001)、HOMA-IR(r=-0.360，P=0.022)、HbA1c(r=-0.533，P<0.001)、TC(r=-0.358，P=0.023)、TG(r=-0.408，P=0.009)、LDL-C(r=-0.377，P=0.016)、血清游离脂肪酸水平(r=-0.566，P<0.001)呈负相关，与HDL-C(r=0.365，P=0.021)呈正相关。见表3。

表2 蒙特利尔认知评估量表及子项目比较

注：与对照组比较，P<0.05；与T2DM-NC组比较，P<0.05

表3 MoCA与各项指标的相关性分析结果 (r)

2．5 MoCA评分危险因素的多重线性回归 以MoCA评分为因变量，以糖尿病病程、FPG、HbA1c、TC、TG、LDL-C、HDL-C、FFA为自变量行多重线性回归分析，FPG、HbA1c、FFA、病程最后进入方程，FPG(β=-0.29，P=0.015)、HbA1c(β=-0.272，P=0.019)、FFA(β=-0.375，P=0.001)、病程(β=-0.248，P=0.037)是MoCA评分的危险因素(R2=0.34)。见表4。

表4 多元逐步回归分析MoCA评分的因素

3 讨论

糖尿病可以引起周围神经病变、视网膜病变、肾病等微血管并发症及糖尿病足、心脑血管疾病等大血管并发症。研究报道，糖尿病可使脑老化进程加速，导致患者认知功能减退的发生，进一步加重可引起痴呆[5-6]。目前，引起糖尿病认知功能障碍的机制尚不清楚，对糖尿病相关危险因素的调查、分析，多数研究报道不尽一致，对此类人群早期识别并进行积极干预，对阻碍糖尿病轻度认知功能障碍的进展、改善其预后具有一定的临床意义。

T2DM患者常发生血脂代谢紊乱，以游离脂肪酸(free fatty acids，FFA)升高最为常见，FFA的代谢由脂蛋白脂酶(lipoprotein lipase，LPL)和激素敏感性脂肪酶(hormone sensitive lipase，HSL)调节。LPL可使FFA以甘油三酯形式储存在脂肪组织，HSL可分解甘油三酯和甘油二酯产生FFA，胰岛素能通过刺激LPL、抑制HSL降低血浆中FFA的水平。存在胰岛素抵抗时，胰岛素对LPL的刺激效果和对HSL的抑制效果均降低，导致高FFA血症，FFA过度堆积引起的脂毒性将损害内皮细胞的正常生理功能和代谢活动。高FFA血症反过来又会加重胰岛素抵抗。

T2DM-MCI组FFA水平高于T2DM-NC组及NC组，差异有统计学意义。MoCA评分血清FFA水平呈负相关。以MoCA评分为因变量，多重线性回归分析，FFA是MoCA评分的危险因素。故我们推测，FFA可能参与认知功能障碍的发生、发展。长期高水平FFA血症可通过多种方式影响胰岛素的分泌，损害细胞功能，同时还干扰胰岛素的作用和葡萄糖代谢[7-8]。近年有研究表明，FFA可能通过G蛋白偶联受体在胰岛素抵抗和炎症中发挥作用[9]。Schrijvers等[10]研究证实，MCI的发生与胰岛素抵抗及其程度呈正相关。血管内皮细胞功能障碍(vascular endothelial dysfunction，VED)是糖尿病视网膜病变、糖尿病肾病、动脉粥样硬化等糖尿病血管并发症发生的共同早期阶段，主要指一氧化氮合成减少，血管舒张功能减弱，VED与糖尿病高FFA血症关系密切。糖尿病高FFA血症主要通过炎性反应、PKC途径激活、氧化应激、神经酰胺、线粒体功能失调等多条途径引起VED。

糖尿病患者存在不同程度的认知功能障碍，主要表现在记忆、注意、思维、理解、和判断等方面[11-13]。本研究MCI组与NC组相比，MoCA评分、视空间与执行功能、延迟回忆、语言差异有统计学意义。MCI组与T2DM组相比，MoCA评分、视空间与执行功能、延迟回忆、语言差异有统计学意义。T2DM-MCI患者的血清FFA与视空间域与执行功能、延迟回忆、语言呈负相关。

T2DM-MCI患者的MoCA评分与糖尿病病程、FPG、HbA1c呈负相关，以MoCA评分为因变量，FPG、HbA1c、病程是MoCA评分的危险因素。糖尿病伴MCI患者糖尿病病程更长，血清FPG、HbA1c水平升高，这与既往的研究一致[14-15]。Umegaki等[16]研究也发现，HbA1c水平升高可能与认知功能下降有关。

综上，糖尿病患者常伴有认知功能的改变，FFA和糖尿病认知功能障碍密切相关，FFA可能参与糖尿病认知功能障碍的发生与发展，血糖异常、病程是影响认知功能障碍的重要原因，积极寻找降低循环中高FFA、延缓糖尿病轻度认知功能障碍的进展，已经成为防治糖尿病认知功能障碍的重要目标。

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(收稿2017-01-10)

Relationship between mild cognitive impairment and free fatty acid in older type 2 diabetes mellitus patients

HuZiying，YuanHuijuan，WangYanfang，ZhengRuizhi，ZhangHuifeng

DepartmentofEndocrinology，thePeople′sHospitalofHenanProvince，Zhengzhou450003，ChinaCorrespondingauthor：YuanHuijuan，E-mail：lmls3712@163.com

Objective To explore the relationship between mild cognitive impairment and free fatty acid in older type 2 diabetes mellitus patients．Methods Totally 85 older T2DM patients were divided into T2DM group with normal cognitive function (T2DM-NC group，n=45) and T2DM group with cognitive impairment (T2DM-MCI group，n=40)．In addition，a control group with normal glucose tolerance and cognitive function (NC group，n=35) was formed．For all entrants，free fatty acid，HbA1c，blood lipid，etc．were determined．Results The free fatty acid level in T2DM-MCI group (7.45±0.13)mmol/L was higher than that in T2DM-NC group (6.32±0.13)mmol/L and in NC group (4.56±0.11)mmol/L．The MoCA scores of T2DM-MCI patients were negatively correlated with diabetic duration (r=-0.507，P=0.001)，FPG (r=-0.581，P<0.001)，HOMA-IR (r=-0.360，P=0.022)，HbA1c (r=-0.533，P<0.001)，TC (r=-0.358，P=0.023)，TG (r=-0.408，P=0.009)，LDL-C (r=-0.377，P=0.016) and free fatty acid (r=-0.566，P<0.001)，but were positively correlated with HDL-C (r=0.365，P=0.021)．The result of multiple linear regression analysis shows that FPG (β=-0.29，P=0.015)，HbA1c (β=-0.272，P=0.019)，FFA (β=-0.375，P=0.001) and duration (β=-0.248，P=0.037) are the risk factors of MoCA scores．Conclusion Free fatty acid is the risk factor of T2DM-MCI patients．

Type 2 diabetes mellitus；Mild cognitive impairment；Montreal cognitive assessment；Free fatty acids

国家自然科学基金项目 61151003；河南省科技攻关计划项目(142300410053)

R587.2

A

1673-5110(2017)12-0023-04

△通讯作者：袁慧娟(1972-)，女，博士，主任医师，研究方向：糖尿病、肥胖症。E-mail：lmls3712@163.com