利奈唑胺联合亚胺培南西司他丁钠治疗血液病粒细胞缺乏伴发热患者的临床疗效及安全性评价

朱秋娟++王丽娜++卫芬++边思成

[摘要] 目的 评价利奈唑胺注射液联合亚胺培南西司他丁钠治疗粒细胞缺乏伴发热患者的临床疗效及安全性。 方法 方便选取山西大医院2013年1月—2016年12月期间收治的107例血液病粒细胞缺乏伴发热患者随机分为A（n=53）、B（n=54）两组，分别接受利奈唑胺联合亚胺培南西司他丁钠、盐酸万古霉素联合亚胺培南西司他丁钠静脉滴注治疗，比较两组的临床疗效和安全性。 结果 A、B两组临床治疗总有效率分别为 75.5% 和 72.2%（P>0.05），药物不良反应发生率分别为3.77%和16.67% （P<0.05），A组有效病例退热时间为（1.8±0.3）d，与B组（3.5±0.8）d比较，差异有统计学意义（t=14.50，P<0.05）。结论 与盐酸万古霉素联用亚胺培南西司他丁钠静脉滴注治疗中性粒细胞缺乏伴发热比较，利奈唑胺联用亚胺培南西司他丁钠与其临床疗效相似，但退热起效时间快，且安全性更高。

[关键词] 利奈唑胺；亚胺培南西司他丁钠；万古霉素；粒细胞缺乏伴发热

[中图分类号] R4 [文献标识码] A [文章编号] 1674-0742（2017）05（b）-0125-03

[Abstract] Objective To evaluate the clinical curative effect and safety of linezolid and imipenem and cilastatin sodium in treatment of patients with hematonosis agranulocytosis with fever. Methods 107 cases of patients with hematonosis agranulocytosis with fever admitted and treated in our hospital from January 2013 to December 2016 were convenient selected and randomly divided into two groups， the group A with 53 cases were treated with linezolid and imipenem and cilastatin sodium， while the group B with 54 cases adopted the intravenous drip of vancomycin hydrochloride and imipenem and cilastatin sodium， and the clinical curative effect and safety were compared between the two groups. Results The differences in the total effective rate between the group A and group B were not statistically significant（75.5% vs 72.2%）（P>0.05）， and the difference in the incidence rate of adverse reactions of drugs between the group A and group B were statistically significant（3.77% vs 16. 67%）（P<0.05）， and the difference in the effective case defervescence time between the group A and group B was statistically significant[（1.8±0.3）d vs（3.5±0.8）d] （t=14.50， P<0.05）. Conclusion The clinical curative effect of linezolid and imipenem and cilastatin sodium in treatment of patients with hematonosis agranulocytosis with fever is similar to that of vancomycin hydrochloride and imipenem and cilastatin sodium， and the defervescence onset time is rapid and the safety is higher.

[Key words] Linezolid； Imipenem and cilastatin sodium； Vancomycin； Agranulocytosis with fever

中性粒细胞缺乏常见于血液病患者放化疗后或原发性血液病[1]，患者感染往往以发热为主要表现，且常因耐药球菌的感染，而导致发热时间的延长，一般单独抗菌治疗效果差且严重感染发生率高[2]，因此临床上常考虑联合用药。万古霉素常和碳青霉烯类药物联用治疗该病，但药物不良反应和药物耐受性限制了其在临床的应用[3]，利奈唑胺对耐万古霉素肠球菌、耐青霉素肺炎球菌和厌氧菌均有较强的抗菌活性，且不良反应较小，不易产生耐药，为优选该病治疗方案，笔者方便选取2013年1月—2016年12月期间该院收治的107例血液病粒细胞缺乏伴感染患者，对接受万古霉素注射剂或利奈唑胺注射剂治疗的临床疗效及安全性进行评价，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

方便选取该院血液科收治的血液病中性粒细胞缺乏伴发热使用亚胺培南西司他丁钠治疗的患者107例，所有患者均符合粒细胞缺乏症的诊断标准[4]，且自愿配合相关治疗。排除下列情况[5]：①肝肾功能检查异常者；②对碳青酶烯类药物、万古霉素及利奈唑胺过敏者；③有精神系统异常、不能很好合作者；④已知病原菌為万古霉素或利奈唑胺的耐药菌；⑤怀孕或哺乳妇女。入选患者采用随机、单盲、对照方法分为A、B两组，分别接受利奈唑胺联合亚胺培南西司他丁钠、万古霉素联合亚胺培南西司他丁钠治疗，A组（n=53）男 29例，女 24 例， 年龄 17～72岁，中位年龄43岁，中性粒细计数（0.63±0.23）×109/L，B组（n=54）男 28例，女 26例， 年龄 16～75岁，中位年龄41岁，中性粒细计数（0.65±0.19）×109/L，两组间年龄、性别及中性粒细胞计数上分布差异无统计学意义（P>0.05）。

1.2 给药方法

A组采取利奈唑胺联合亚胺培南西司他丁钠静脉滴注治疗，利奈唑胺（H20110312）为1次/12 h，600 mg/次，亚胺培南西司他丁钠（国药准字J20080047）为1次/6 h，1 000 mg/次；B组采取万古霉素联合亚胺培南西司他丁钠静脉滴注治疗，盐酸万古霉素（H20080356）为1 000 mg/次，1次/12 h，亚胺培南西司他丁钠为1次/6 h，300 mg/次；所有患者均给予吸氧、补液以及营养支持等常规治疗，连续治疗2周。

1.3 观察指标

观察患者体温、症状、体征变化，监测血、尿常规等。

1.4 疗效判断

临床疗效判断按卫生部颁发的《抗菌药物临床研究指导原则》分为4个等级，痊愈为症状、体征、实验室检查以及病原学检查4项均恢复正常；显效为病情明显好转，但上述4项中有1项未完全恢复正常；进步为用药后病情有所好转，但不够明显；无效为用药72 h后无明显好转或有所加重。（痊愈例数+显效例数）/总例数=有效率。安全性评价根据患者主诉、体格检查和实验室检查结果，将不良事件与药物的关系按5级判断，包括肯定有关、很可能有关、可能有关、可能无关、肯定无关，前三者记为不良反应。

1.5 统计方法

采取（x±s）表示计量资料，组间比较应用t检验，有效率比较采用χ2检验，以上数据均应用SPSS 19.0统计软件包进行分析，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较

A组总有效率为75.5%，B组为72.2%，差异无统计学意义（P>0.05），见表 1。

2.2 退热时间比较

A、B两组患者治疗前后体温差异无统计学意义（P > 0.05），见表2。A组有效病例退热时间（1.8±0.3）d与B组（3.5±0.8）d比较，差异有统计学意义（P<0.05）。

2.3 不良反应发生率比较

A、B两组均有少数不良反应出现，主要为皮肤过敏，纳差、恶心、腹泻等消化系统症状及肝肾功能、血小板异常，A组不良反应发生率为3.77%（2/53）；B组不良反应发生率为16.67%（9/54），两组间差异有统计学意义（χ2=1.88，P=0.03<0.05）。

3 讨论

近年来，中性粒细胞缺乏相关感染的病死率可高达36%[6]，使用“广谱、高效、足量”的抗生素治疗已成为共识，万古霉素作为经验性治疗G+球菌或耐药G+球菌的首选药物，常用于治疗本病，但药物不良反应和药物耐受性限制了其在临床的应用，目前利奈唑胺和碳青霉烯类药物逐渐成为治疗中性粒细胞缺乏伴发热的首选药物[7-8]，如王秀丽[9]等人在对苏州大学附属第一医院血液科100例可疑革兰阳性球菌感染的粒细胞缺乏患者的回顾性资料显示，98例可评估患者使用利奈唑胺治疗的总有效率为90.8%；该次研究结果显示，采用利奈唑胺联合亚胺培南西司他丁钠组（A组）患者的治疗有效率（75.5%）与采用盐酸万古霉素联合亚胺培南西司他丁钠组（B组）患者的（72.2%）差异无统计学意义（P>0.05）， 但在治疗肺炎患者和皮肤软组织感染患者的临床疗效上，前者优于后者；同时A组有效病例退热时间（1.8±0.3）d明显短于B组（3.5±0.8）d（P<0.05），可见利奈唑胺联合亚胺培南西司他丁钠起效更快，这可能与利奈唑胺在皮肤软组织穿透性良好而万古霉素在皮肤软组织中穿透性较差有关。

同时，用药安全性结果显示，A组不良反应率（3.77%）明显低于B组（16.67%），利奈唑胺联合用药时以胃肠道事件与血小板减少发生为主，而万古霉素联合用药时以皮肤过敏和肾毒性为主。

综上所述，在考虑联合用药时不仅要考虑其临床疗效，更要关注用药的安全性问题，在治疗血液病粒细胞缺乏伴发热方面，利奈唑胺与其他药物联用时应警惕胃肠道事件和血小板减少事件的发生，多关注血象的变化，而使用万古霉素联合用药时应注意皮肤过敏和肾功能不全事件的发生，避免与肾功能损伤的药物合用，必要时做血药浓度监测。

[参考文献]

[1] 中华医学会血液学分会，中国医师协会血液科医师分会.中国中性粒细胞缺乏伴发热患者抗菌药物临床应用指南（2016年版）[J]. 中华血液学杂志，2016，37（5）：353-359.

[2] 王婷， 李树安， 张珍明，等.新型抗菌药利奈唑胺的临床应用研究进展[J]. 化工时刊，2014（7）： 34-37.

[3] 梁蓓蓓，倪文濤，王瑾，等.替考拉宁与万古霉素治疗革兰氏阳性菌感染的临床疗效和安全性对比的Meta分析[J].中国临床药理学杂志，2017（2）：176-180.

[4] 黄晓军.血液内科[M].3版.北京：中国医药科技出版社，2014：115-116.

[5] 夏翼， 林玲. 利奈唑胺治疗重症肺炎的临床疗效及安全性研究[J]. 饮食保健， 2017， 4（1）：71-72.

[6] 罗明霞， 刘文刚， 杨静，等.中性粒细胞减少患者的感染预防及护理[J]. 中国医学创新， 2012， 10（10）：62-63.

[7] Vural S， Erdem E， Gulec SG，et al. Imipenem-cilastatin Versus Piperacillin-tazobactam as monotherapy in febrile neutropenia[J]. Pediatrics International，2010，52（2）：262-267.

[8] 赵文艳， 张健. 利奈唑胺的血液系统毒性反应及其防治[J].药物不良反应杂志， 2012， 14（5）：294-298.

[9] 王秀丽， 吴德沛， 孙爱宁，等. 血液病医院感染病原菌特点及利奈唑胺在粒细胞缺乏感染治疗中的应用[J].中华医院感染学杂志，2010，20（11）：1589-1591.

（收稿日期：2017-02-09）