炎琥宁注射剂治疗流行性腮腺炎疗效的循证评价Δ

田 波，胡建新，胡瑞钺，李志优（江西省人民医院药剂科，南昌 330006）

炎琥宁注射剂治疗流行性腮腺炎疗效的循证评价Δ

田 波＊，胡建新#，胡瑞钺，李志优（江西省人民医院药剂科，南昌 330006）

目的：系统评价炎琥宁注射剂治疗流行性腮腺炎的疗效，探索省增补基本药物循证评价的有效方式，为新版基本药物目录遴选提供参考。方法：计算机检索PubMed、中国期刊全文数据库（CJFD）、万方数据库、中文科技期刊数据库（VIP），收集炎琥宁注射剂单用或者联合其他阳性药物（试验组）对比其他阳性药物（对照组）治疗流行性腮腺炎的随机对照试验（RCT），采用改良的Jadad评分量表评价质量后，提取有效数据采用Rev Man 5.3统计软件进行Meta分析。结果：共纳入26项RCT，合计2 613例患者。Meta分析结果显示，试验组患者总有效率[OR＝5.28，95%CI（3.92，7.11），P＜0.001]显著高于对照组，退热时间[MD＝－1.97，95%CI（－2.83，－1.12），P＜0.001]、肿胀消退时间[MD＝－2.05，95%CI（－2.53，－1.58），P＜0.001]、疼痛消失时间[MD＝－1.39，95%CI（－2.02，－0.75），P＜0.001]均显著短于对照组，差异均有统计学意义。结论：炎琥宁注射剂治疗流行性腮腺炎疗效较好，可显著缩短患者退热时间、肿胀消退时间和疼痛消失时间。

基本药物；增补；循证评价；炎琥宁注射剂；流行性腮腺炎；Meta分析；疗效

我国《国家基本药物目录管理办法》第4条规定，国家基本药物遴选应当按照防治必需、安全有效、价格合理、使用方便、中西药并重、基本保障、临床首选和基层能够配备的原则[1]；遴选方法为专家库两轮评审法：即从专家库中随机抽取专家成立咨询专家组和评审专家组，进行两轮独立评审[2]。省级基本药物增补目录遴选大多沿用国家基本药物目录遴选原则[3]。该模式以专家经验遴选为主，缺乏统一的技术标准和科学决策，实际操作时随意性较大，评价工作可信度不高[4]。因此，充分收集证据、依靠证据进行循证决策已成为新的发展方向。

笔者对比了江西省《增补基本药物目录》2011年版和2013年版药品通用名，列出新增的32个药品，并采用横断面调查法，调查了2015年江西省40家医疗卫生机构2013年版增补基本药物的使用情况，运用Excel函数对药品使用情况进行综合排名，对使用量居首位、销售金额居第2位、使用频率居第16位且为2013年版新增的药品炎琥宁注射剂进行评价，旨在探索我省增补基本药物循证评价的有效方式，为新版基本药物目录遴选提供参考。

炎琥宁注射剂是穿心莲提取物穿心莲内酯琥珀酸半酯钾钠盐，具有抗菌、抗病毒作用，还可抑制神经节和神经纤维水肿、充血及炎症细胞浸润等，且临床用药安全性较好[5]。该药治疗儿童疱疹性咽峡炎[5-6]、手足口病[7-10]、小儿轮状病毒性肠炎[11]、小儿支原体肺炎[12]、小儿病毒性肺炎[13]、小儿急性上呼吸道感染[14]均有进行Meta分析评价的报道，但尚未检索到治疗流行性腮腺炎的系统评价文献。因此，本研究收集了炎琥宁注射剂治疗流行性腮腺炎的临床随机对照试验（RCT），筛选符合要求的文献并提取相关信息进行Meta分析，对炎琥宁注射剂治疗流行性腮腺炎的疗效进行综合评价，以期为临床提供循证参考。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型 国内外公开发表的RCT，无论是否采用分配隐藏和盲法。语种限定为中文和英文。

1.1.2 研究对象 符合流行性腮腺炎诊断标准的患者，性别、年龄不限。

1.1.3 干预措施 对照组患者给予利巴韦林或者其他阳性药物治疗；试验组患者给予炎琥宁注射剂单用或在对照组治疗基础上加用炎琥宁注射剂。两组治疗剂量和疗程不限。

1.1.4 结局指标和疗效判定标准 主要结局指标为①总有效率，次要结局指标为②退热时间、③肿胀消退时间、④疼痛消失时间。疗效判定标准参考《临床疾病诊断依据治愈好转标准（第2版）》[15]，分为治愈、好转、无效。总有效率＝（治愈例数+好转例数）/总例数× 100%。

1.1.5 排除标准 ①非RCT；②不符合诊断标准的文献；③数据无法提取或合并的文献；④试验组在对照组治疗基础上联用了其他抗病毒药物；⑤同一作者的重复研究文献。

1.2 文献检索

计算机检索PubMed、中国期刊全文数据库（CJFD）、万方数据库、中文科技期刊数据库（VIP），检索时限均为各数据库建库起至2016年5月。以“炎琥宁”and“流行性腮腺炎”，“Yanhuning”and“Epidem ic mumps”为检索词进行主题词检索和自由词检索。

1.3 文献筛选和质量评价

文献筛选由两位评价员独立进行，如遇分歧，由第三方裁定。首先，阅读文题和摘要，排除非试验性研究；再进一步阅读试验性研究的全文，以确定是否纳入。采用改良的Jadad评分量表进行质量评价，主要包括随机方法、分配方案、盲法、退出及失访例数和原因等方面。各项累计总分为7分，0～3分为低质量研究，4～7分为高质量研究[16-17]。

1.4 资料提取

两位评价员独立进行资料提取，内容包括——1）基本信息：第一作者、发表时间、纳入病例数；2）干预措施：药物名称、剂量、疗程、用法和给药途径；3）研究结果：治愈例数、好转例数、总有效率、退热时间、肿胀消退时间、疼痛消失时间、不良反应情况等。

1.5 统计学方法

采用Rev Man 5.3统计软件进行Meta分析。二分类变量采用比值比（OR）作为疗效分析统计量；连续型变量采用均数差（MD）作为疗效分析统计量，各效应量均以95%置信区间（CI）表示。采用χ2检验对各研究结果进行异质性检验，当P≥0.10，I2≤50%时，采用固定效应模型进行Meta分析；反之，分析异质性原因，进行亚组分析，如果各研究组之间无临床异质性，采用随机效应模型进行Meta分析。采用倒漏斗图判断是否存在发表偏倚。

2 结果

2.1 文献检索结果

初检出相关文献121篇，其中CJFD 38篇，万方数据库43篇，VIP 40篇。排除64篇重复文献后；进一步阅读题目、摘要和全文，排除不符合纳入标准的文献，最终纳入26篇（项）研究，合计2 613例患者[18-43]。

2.2 纳入研究基本信息

纳入研究样本量为32～394例，患者年龄为2～51岁，疗程为3～30 d。对照组患者给予利巴韦林或西咪替丁治疗，试验组患者给予炎琥宁注射剂或在对照组治疗基础上加用炎琥宁注射剂。其中，24项研究报道了总有效率[20-43]，13项研究报道了退热时间和肿胀消退时间[18-20，24-25，27-28，30，32，37，39，42-43]，6项研究报道了疼痛消失时间[19-20，24，28，32，43]。

2.3 纳入研究质量评价结果

26项研究均为RCT，只有2项研究报道了随机方法[31，34]；所有研究均未提及实施盲法和分配隐藏；所有研究均描述了研究对象的基线资料且两组患者基线具有可比性。纳入研究得分均≤3分，为低质量研究。

2.4 M eta分析结果

2.4.1 总有效率 24项研究报道了总有效率，合计2 425例患者[20-43]。各研究间无统计学异质性（P＝0.55，I2＝0），采用固定效应模型合并分析，详见图1。Meta分析结果显示，试验组患者总有效率显著高于对照组，差异有统计学意义[OR＝5.28，95%CI（3.92，7.11），P＜0.001]。

图1 两组患者总有效率的M eta分析森林图Fig 1 Forest plot of M eta-analysis of total response rate in 2 groups

2.4.2 退热时间 13项研究报道了退热时间，合计1 242例患者[18-20，24-25，27-28，30，32，37，39，42-43]。各研究间有统计学异质性（P＜0.001，I2＝99%），采用随机效应模型分析，详见图2。Meta分析结果显示，试验组患者退热时间显著短于对照组，差异有统计学意义[MD＝－1.97，95%CI（－2.83，－1.12），P＜0.001]。考虑异质性可能与干预措施及研究对象差异有关，进一步行亚组分析，结果见表1。由表1可知，各亚组效应量95%CI之间存在重叠，偏离差异无统计学意义（P＝0.65，I2＝0），亚组合并效应量与分组因素不存在交互作用，提示干预措施和研究对象差异不是异质性来源。

图2 两组患者退热时间的M eta分析森林图Fig 2 Forest plot of M eta-analysis of defervescence time in 2 groups

表1 退热时间的亚组分析结果Tab 1 Analysisof defervescence time in subgroup

2.4.3 肿胀消退时间 13项研究报道了肿胀消退时间，共1 242例患者[18-20，24-25，27-28，30，32，37，39，42-43]。各研究间有统计学异质性（P＜0.001，I2＝93%），采用随机效应模型分析，详见图3。Meta分析结果显示，试验组患者肿胀消退时间显著短于对照组，差异有统计学意义[MD＝－2.05，95%CI（－2.53，－1.58），P＜0.001]。与“2.4.2”同理，进一步行亚组分析，结果见表2。由表2可知，各亚组效应量95%CI之间存在重叠，偏离差异无统计学意义（P＝0.45，I2＝0），亚组合并效应量与分组因素不存在交互作用，提示干预措施和研究对象差异不是异质性来源。

图3 两组患者肿胀消退时间的M eta分析森林图Fig 3 Forest plot ofMeta-analysisof swelling disappearance time in 2 groups

亚组

表2 肿胀消退时间的亚组分析结果Tab 2 Analysisof swelling disappearance time in subgroup

纳入研究数统计学模型统计学结果

2.4.4 疼痛消失时间 6项研究报道了疼痛消失时间，共614例患者[19-20，24，28，32，43]。各研究间有统计学异质性（P＜0.001，I2＝95%），采用随机效应模型分析，详见图4。Meta分析结果显示，试验组患者疼痛消失时间显著短于对照组，差异有统计学意义[MD＝－1.39，95%CI（－2.02，－0.75），P＜0.001]。与“2.4.2”同理，进一步行亚组分析，结果见表3。由表3可知，各亚组效应量95%CI之间存在重叠，偏离差异无统计学意义（P＝0.28，I2＝13.9%），亚组合并效应量与分组因素不存在交互作用，提示干预措施和研究对象差异不是异质性来源。

图4 两组患者疼痛消失时间的M eta分析森林图Fig 4 Forest plot of Meta-analysisof pain disappearance time in 2 groups

表3 疼痛消失时间的亚组分析结果Tab 3 Analysisof pain disappearance time in subgroup

2.5 不良反应

1项研究报道试验组无一例患者出现不良反应，对照组有8例出现乏力，2例出现头痛，对照组不良反应发生率显著高于试验组，差异有统计学意义（χ2＝3.336，P＜0.05）[41]。2项研究报道试验组未发现明显的副作用[21，34]，3项研究报道两组患者治疗过程中均未发现不良反应[23，26，35]。

2.6 敏感性分析

因1项研究按就诊时间分为试验组和对照组[36]，2项研究未说明随机分组[22，25]，剔除这3项研究对临床总有效率进行敏感性分析，所得结果与剔除前没有显著性变化[OR＝5.14，95%CI（3.77，7.02），P＜0.001]，说明本研究结果较为可靠。

2.7 发表偏倚

选择总有效率为指标，以纳入研究的OR值为横坐标、以SE[log（OR）]为纵坐标绘制倒漏斗图，详见图5。由图5可知，纳入研究左右对称性较差，呈偏态分布，提示所得结论可能存在潜在的发表偏倚。

3 讨论

图5 总有效率的倒漏斗图Fig 5 Inverted funnelplotof total response rate

流行性腮腺炎是由流行性腮腺炎病毒通过唾液、飞沫传播的一种常见传染病，可导致患者发热、耳下腮腺非化脓性肿胀疼痛，如不及时治疗，患者中枢神经系统可能会受到影响，严重者会引起脑膜炎、心肌炎等并发症。目前，该病尚无特效的治疗方法，主要是抗病毒和对症治疗，既往常选用利巴韦林进行治疗，但疗效不佳，且不良反应较大[27，42]。研究报道，炎琥宁注射剂抗炎、清热、解毒效果显著，能抑制炎症因子释放，利于炎症反应的减轻和消退；此外，其还可通过发挥呼吸道细胞病毒、流感病毒和腺病毒等多种病毒灭活功效，起到延缓病毒所致细胞病变，减少并发症发生的作用[42-43]。

本研究基于国内RCT对炎琥宁注射剂治疗流行性腮腺炎的疗效进行Meta分析。结果显示，试验组患者总有效率显著高于对照组，退热时间、肿胀消退时间和疼痛消失时间均显著短于对照组，差异均有统计学意义。安全性方面，6项研究提及炎琥宁注射剂安全性较好。但由于纳入研究相关数据偏少，无法合并，未进行系统评价，因此该结论需谨慎对待。

Meta分析中如果存在异质性，可按照纳入病例特征、干预措施、研究地域差异等影响因素将纳入研究分层再进行亚组分析，以判断分组因素是否为异质性来源[44]。本文按照干预措施和研究对象差异进行分组，以期减少异质性影响。亚组分析结果显示，在退热时间、肿胀消退时间和疼痛消失时间方面，各亚组间偏离差异均无统计学意义，表明亚组合并效应量与分组因素不存在交互作用，即干预措施和研究对象差异不是异质性来源，考虑无临床异质性，故选用随机效应模型合并效应量，所得亚组分析结果较为可靠。

纳入的26项研究均对基线资料进行了详细描述，组间具有可比性，但仍存在以下局限性：（1）电子数据库收录文献和检索策略可能存在不足而导致漏检；（2）研究设计基于RCT，但只有2项研究说明了随机方法，所有试验均未报道盲法和分配隐藏，综合评价文献质量较差，统计结果可能存在偏倚；（3）纳入研究多为小样本试验，可能影响结果真实性判断；（4）倒漏斗图呈偏态分布，提示本研究可能存在发表偏倚，同时还可能有其他原因，如方法学质量低下等，故应进一步收集高质量文献和未发表的灰色文献验证结论。

基本药物遴选的原则一般遵循临床首选，并充分考虑疗效、安全、质量、成本、价格等因素[45]。本研究采用Meta分析的方法，对我省基本药物增补品种进行了系统评价：首先通过大范围调查确定待评价药物，然后按纳入与排除标准筛选文献，最后再综合评价药物有效性。由于纳入文献缺乏经济学评价指标，本研究未开展成本-效果的循证评价。建议临床试验应进行大样本的随机双盲研究，采用严谨、科学的疗效指标同时开展经济学评价研究，为基本药物的有效性、安全性、经济性及适用性的二次评价提供最佳证据。而如何将评价指标量化、按权重比例综合评价是今后各省增补基本药物循证评价的主要研究方向。

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Evidence-based Review on Yanhuning Injection in the Treatment of Epidem ic Mumps

TIAN Bo，HU Jianxin，HU Ruiyue，LI Zhiyou（Dept.of Pharmacy，Jiangxi Provincial People’s Hospital，Nanchang 330006，China）

OBJECTIVE：To systematically evaluate therapeutic efficacy of Yanhuning injection in the treatment of epidem ic mumps，explore valid way of evidence-based review，provide reference for the selection of new essentialmedicine list.METHODS：Retrieved from PubMed，CJFD，W anfang database and VIP，randomized controlled trials（RCTs）about Yanhuning injection alone or combined w ith other positive drugs（trial group）vs.other positive drugs（control group）in the treatment of epidem ic mumps. Meta-analysiswas conducted by using Rev Man 5.3 statistical software after quality evaluation by modified Jadad scale.RESULTS：Totally 26 RCTswere included，involving 2 613 patients.Resultsof Meta-analysis showed，overall response rate[OR＝5.28，95%CI（3.92，7.11），P＜0.001]of trial group wassignificantly higher than that of control group；defervescence time[MD＝－1.97，95%CI（－2.83，－1.12），P＜0.001]，swelling disappearance time[MD＝－2.05，95%CI（－2.53，－1.58），P＜0.001]and pain disappearance time [MD＝－1.39，95%CI（－2.02，－0.75），P＜0.001]of trial group were significantly shorter than those of control group，there was statistical significance.CONCLUSIONS：Yanhuning injection hasgood curative effect for epidemicmumps，and can significantly shorten defervescence time，swelling disappearance time and pain disappearance time.

Essentialmedicine；Supplement；Evidence-based review；Yanhuning injection；Epidem ic mumps；Meta-analysis；Efficacy

R373.1+6；R512.1

A

1001-0408（2017）15-2077-05

2016-06-22

2017-03-23）

（编辑：申琳琳）

江西省卫生计生委科技计划项目（No.20151013）

＊副主任药师，硕士。研究方向：医院药学。电话：0791-86897343。E-mail：Tianbo74@163.com

#通信作者：主任药师。研究方向：医院药学。电话：0791-86895684。E-mail：hjx0108@163.com

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2017.15.18