未分化关节炎的研究概况

吴佳丽++吴斌++李延萍

【摘 要】 未分化关节炎是以晨僵、关节痛、关节炎为主要临床表现的慢性炎症性自身免疫性疾病，是风湿病的一种早期病变，可转归为某一确定性关节炎，如类风湿关节炎、强直性脊柱炎等。由于未分化关节炎的转归具有不确定性，致使本病的临床危害不容小觑。现对未分化关节炎的诊断、疾病转归及治疗进展概况进行综述，以期为临床诊疗和科研提供有益的帮助。

【关键词】 未分化关节炎；诊断；治疗；转归；综述

未分化关节炎（undifferentiated arthritis，UA）是一组未能明确分类诊断的炎性关节炎。患者起病方式隐匿，以晨僵、四肢关节肿痛为主要临床表

现[1]。UA包括单关节炎、少关节炎或多关节炎，且可进一步发展为某一具体关节炎[2]，然而临床对本病的诊断重视程度不够，甚至疏于治疗，以致部分患者的生活质量受到明显的影响。故本文对UA的诊疗进展进行概述，为临床提供参考。

1 UA的诊断研究进展

至今对UA尚无一个公认的定义和诊断标准。多数学者认为，UA是一类有明确关节炎症状，但不符合任何关节炎的诊断标准，实验室检查亦未达到诊断标准的关节炎；或者说是不明原因的关节炎，也可能是某个未分化的或者顿挫型的关节炎，还未发展成某个明确的风湿性疾病，不能被诊断为某一具体的风湿病[3]。关于UA的诊断，大多数专家一致认为，出现外周关节炎，但不符合任何其他关节炎分类标准，即在排除是否为某些结缔组织病的早期表现后，可考虑为UA[1]。赵孟君等[4]将UA的纳入标准定为有大小关节疼痛或（和）肿胀，不能完全符合1987年美国风湿病学会（ACR）修订的（rheumatoid arthritis，RA）诊断标准和其他风湿病的常用诊断标准。梅永君等[5]报道了6例幼年起病的UA，特点为病情进展缓慢，关节疼痛轻微，以双侧小指近端指间关节弓状畸形为特征，具有与RA相似的特点，但不能确诊为RA的病例。此外，Johansson等[6]通过对早期RA患者与健康人进行对比，发现了与早期RA相关的遗传基因，提示基因表达和临床数据相结合可作为UA确诊依据[7]。目前，衣原体、细菌等感染引起的关节炎诊断和管理循证指南尚不完善，导致临床上UA难以明确分类[8]。如膝关节滑液中检出沙眼衣原体抗原阳性的患者可表现为膝关节受累的少关节炎[9]。

感染细小病毒B19的患者可呈现慢性关节炎的临床表现[10]。总之，UA的诊断主要依赖于排除诊断，其临床表现较为多样化，临床上对其诊断较为困难，医生需要详细询问病史、查体及选择相应的检查，排除特定类型的关节炎及其他原因所致的关节肿胀和疼痛后才能确诊UA。

2 UA的转归研究概况

UA临床表现具有明显的异质性，并可能会发展为某一特定关节炎，如RA、强直性脊柱炎、系统性红斑狼疮、骨关节炎等[1]，部分患者可自发缓解或持续未分化状态。目前，UA的转归已成为研究热点，一项经2年随访的研究提示，4.4%的UA患者可自行缓解，60.3%可持续未分化，29.4%进展为RA，5.9%进展为其他明确疾病[11]。

2.1 UA转归的预判因素研究 当前，UA的转归已经成为研究的热点，在临床实践中常采用血清标志物、影像学及人体白细胞抗原（HLA）作为UA的转归预判因子。

血清标志物以CCP抗体为主。如Bizzaro等[12]对192例UA患者连续测量抗CCP抗体，随访2年，结果发现，抗CCP抗体浓度水平与UA向RA转归有显著相关性。Yiannopoulos等[13]回顾性研究了192例UA患者，结果发现，类风湿因子（RF）和（或）抗CCP抗体阳性的患者会增加发展为RA的风险，提出定期对UA患者进行抗体检测，有助于RA的早期诊断。刘庆中等[14]对112例UA患者进行抗CCP抗体、RF、C-反应蛋白（CRP）检测及随访，结果发现，抗CCP抗体预测UA向RA发展的敏感性为73.3%，特异性为92.6%。上述研究表明，抗CCP抗体对于UA转归RA有较好的预测价值。另外有研究表明，抗CCP抗体与其他多项指标联合检测可提高UA转归预判的敏感性与特异性。如与RF、抗角蛋白抗体（AKA）、抗核周因子（APF）等的联合运用，一项对218例UA患者随访2年后的回顾性研究提示，抗CCP抗体的滴度、触痛关节数、晨僵持续时间可以预测RA的发展，且抗CCP抗体与IgM-RF组合检测可提高诊断性能[15]。赵孟君等[4]也发现单一抗体阳性预测RA发病以抗CCP抗体最好，RF、AKA、抗CCP抗体、APF 4种抗体阳性的UA患者转化为RA的阳性率为100%。丁庆[16]对80例UA患者随访1年发现，这4种抗体阳性的UA患者转化为RA的阳性率达到99%。另外研究者还对抗突变瓜氨酸化波状蛋白（MCV）抗体、抗瓜氨酸化纤维蛋白原抗体（AhFibA）、抗免疫球蛋白重链结合蛋白（BIP）抗体进行了研究。李海婷等[17]对62例UA患者随访8个月，探讨这些抗体在UA进展为RA的预测价值，结果发现，MCV、BIP高滴度UA患者進展为RA可能性明显增加。Nicaise-Roland等[18]也报道，AhFibA、MCV和抗CCP抗体能预测早期关节炎向RA转化，且具有很高的灵敏度和特异性。此外，骨桥蛋白（PON）也被应用于转归预判研究中。苏娜等[19]研究表明，PON和自身抗体联合检测可提高RA早期诊断的特异性，阳性抗体越多，UA越容易发展为RA。

X线片和MRI常被运用于UA转归的影像学研究。de Rooy等[20]通过对517例UA患者的手部X线片研究及随访发现，掌骨密度的损失可预测RA发展。张志田等[21]发现，动态增强MRI在早期发现患者的骨髓水肿、滑膜增厚对于预判UA向RA转化具有一定的效果。李会侠等[22]对33例UA患者的手动态增强磁共振滑膜的最大强化斜率（WASHIN）与CRP资料进行回顾分析发现，滑膜WASHIN对预测UA转归为RA具有很高的临床价值，对早期诊断及治疗具有重要的指导意义。通常X线片出现异常，提示UA转归为RA的可能性大。磁共振检测骨侵蚀比平片敏感，可以观察到滑膜炎、血流分布和骨髓水肿，有利于协助识别早期RA。

HLA与UA的转归也有密切的关系。有研究发现，10.1%的UA患者可出现HLA-B27阳性，提示UA可能转归为外周型脊柱关节炎（PsA）[23]。且HLA-DR与HLA-DQ3及DQ5协同可能会使发展为RA的风险增加[24]。

2.2 UA转归的预判规则研究 荷兰莱顿大学UA研究者创立了预测规则（LPR）用以辅助判断UA患者转归RA的风险，包括性别、年龄、症状部位、晨僵、压痛关节数、肿胀关节数、CRP、RF和抗CCP抗体9个变量，得分越高转归的风险越高[25]。针对LPR的预判效果，McNally等[26]对2007年至2013年的文献进行了系统评价，结果发现，LPR得分≥9是确定进展为RA的最佳切割点，但提示有必要对LPR做进一步验证。Arana-Guajardo等[27]研究的47例UA转归为RA患者中，56%的患者在LPR中得分低于6分，提示LPR可能不适用于某些群体。此外，预测UA的转归还受到不同RA诊断标准的影响。Burgers等[28]對1502例UA患者进行研究发现，运用2010年ACR/欧洲抗风湿病联盟（EULAR）标准比1987年ACR标准诊断的RA具有更温和的病程，提示了不同诊断标准对UA的转归具有明显的影响，可见要实现对UA转归的准确预判还有很多工作要做。

3 UA的治疗研究进展

UA的自然病程通常较为温和，早期治疗可获得很好的疗效。现今临床上尚无有效措施逆转已经发生的关节破坏，故早期诊断出可能发展为RA的UA患者，有助于减少其向RA分化，降低致残率[29]。有研究表明，对这类UA患者采用更强化的治疗策略可带来更高的缓解率[30]。目前，主要使用的药物是以甲氨蝶呤（MTX）为核心的改善病情抗风湿药（DMARDs），其治疗目标是实现病情缓解。此外，合理使用低剂量糖皮质激素作为临时辅助治疗，可延缓影像学进展及阻止关节功能丧失[31]。总之，对于UA的治疗需要具体情况具体分析，以缓解病情为主，不能盲目追求目标治疗。

关于MTX治疗UA，Kudo-Tanaka等[32]研究表明，MTX的早期治疗性干预可以预防近期发病的UA患者向RA进展。有关MTX治疗的预后，一项长达5年的研究发现，经MTX 1年初始治疗与安慰剂相比没有持续效益，没有抑制UA进展为RA，MTX组与安慰剂组均无缓解，影像学进展相似[33]。关于UA患者使用MTX治疗的远期疗效仍有待进一步的验证。MTX联合激素治疗UA，Wevers-de等[34]研究发现，RA和UA患者经4个月联合治疗后产生类似的高缓解百分比，且非疾病活动期进行治疗会有更多受益。Heimans等[35]也在610例UA患者的研究中发现，经MTX和泼尼松联合治疗的患者中有375例（61%）得到早期缓解，且1年后68%的患者缓解，32%的患者无缓解。总体而言，所有患者的疾病活动和影像学进展被良好抑制。

近年来，白芍总苷也作为UA治疗的药物选择。刘磊等[36]对39例UA患者给予白芍总苷治疗发现，治疗1年后患者关节炎和（或）关节痛症状有明显缓解，ESR、RF阳性率较治疗前明显下降，研究表明，白芍总苷治疗UA的疗效明显，不良反应少。李燕等[37]对100例UA患者进行随机对照6个月的临床观察发现，口服白芍总苷胶囊组总有效率（90%）与口服MTX组总有效率（94%）比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。但白芍总苷的不良反应发生率明显低于MTX组，表明白芍总苷可作为治疗UA的理想药物。总之，一旦确诊为UA，应高度重视是否具有持续性和（或）侵蚀性疾病的危险因素，包括自身抗体阳性、不明原因关节肿胀、影像学表现等，应将这些因素综合考虑到治疗方案中。

4 小结与展望

综上所述，UA是风湿病的早期表现，超过30%的患者可转归为某一具体关节炎。在UA的转归预判上，抗CCP抗体等有一定的预测价值，但还需进行大量研究以提高预判的准确率。随着科技的进步，未来完全有可能从UA中分类出新的疾病种类。目前，临床上对UA的治疗缺乏经验，MTX、激素仍是治疗的主要选择，其远期疗效，尤其对UA向RA的转归是否具有阻止作用，仍需大量的长期随访研究。

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收稿日期：2017-01-22；修回日期：2017-05-09