术前放疗对Ⅱ期食管鳞癌患者的生存影响

程让 宋昕 赵学科 陈培楠 范宗民 胡守佳 吕双,2杜丹凤 张向阳 鲁建亮,2 王苒 周福有 王立东

(1.郑州大学第一附属医院 河南省食管癌重点开放实验室 河南 郑州 450052；2.新乡医学院基础医学院 河南 新乡 453003； 3.安阳肿瘤医院 河南 安阳 455000)

·论 著·

术前放疗对Ⅱ期食管鳞癌患者的生存影响

程让1宋昕1赵学科1陈培楠1范宗民1胡守佳1吕双1,2杜丹凤1张向阳1鲁建亮1,2王苒1周福有3王立东1

(1.郑州大学第一附属医院 河南省食管癌重点开放实验室 河南 郑州 450052；2.新乡医学院基础医学院 河南 新乡 453003； 3.安阳肿瘤医院 河南 安阳 455000)

目的 探讨术前放疗对Ⅱ期食管鳞癌患者的生存影响。方法 381例Ⅱ期食管鳞癌患者全部来自郑州大学第一附属医院河南省食管癌重点开放实验室1973—2014年间50万食管癌与贲门癌生物样品信息数据库。所有患者均经组织病理学确诊为Ⅱ期食管鳞癌，并随机分为术前放疗组[男75例，平均诊断年龄为(58.83±8.67)岁；女52例，平均诊断年龄为(60.46±9.24)岁]和单纯手术组[男145例，平均诊断年龄为(59.23±7.94)岁；女109例，平均诊断年龄为(60.29±9.02)岁]。术前放疗组采用6MV-X射线体外照射，剂量为40～60 Gy/4～6周，休息2～4周后进行手术。生存分析采用Kaplan-Meier法，组间比较Log-rank检验并对比两组1、3、5年生存率，术后并发症、局部淋巴结转移及断端残癌阳性率。结果 Kaplan-Meier和Log-rank检验显示：术前放疗组与单纯手术组1、3、5年生存率相似，分别为87%，67%，59%和84%，70%，57%(P=0.964)。两组术后并发症分别为17.32%和13.39%，局部淋巴结转移率分别为14.17%和16.93%，断端残癌阳性率分别为0.78%和3.54%，差异均无统计学意义(P>0.05)。结论 与单纯手术治疗相比，术前放疗对Ⅱ期食管鳞癌患者生存无明显影响。

食管癌；术前放疗；单纯手术；生存率

食管癌在中国的发病率一直居高不下，分别位居男性发病第3位和女性发病第5位[1]，中晚期食管癌患者预后极差，5年生存率不足20%。根治手术仍然是食管癌治疗的首选方法。但是，目前单纯手术治疗已很难进一步提高患者5年生存率。近年研究提示，术前新辅助治疗或同步放化疗的患者5年生存率比单纯手术患者有明显改善。术前放疗可缩小肿瘤原发灶，消灭微小病灶，从而提高手术患者生存率。此外，通过术前放疗还可以让部分开始不适宜手术治疗的患者重新获得根治性切除的机会。但是，近年临床有关术前放疗对食管癌患者生存率改善的研究报道结果不尽一致。这种不一致的现象可能主要与肿瘤分期不同有关。早期食管癌患者仅单纯手术治疗即可达到根治的目的，但中期和晚期患者对术前放疗可能产生不同的效果。因此，本研究重点探讨术前放疗对Ⅱ期食管鳞癌患者生存的影响，为食管癌精准治疗提供重要依据。

1 材料与方法

1.1 一般资料 本研究入组的381例食管鳞癌患者全部来自郑州大学第一附属医院河南省食管癌重点开放实验室1973—2014年间50万食管癌与贲门癌生物样品信息资料库。将纳入研究的381例食管癌患者随机分成两组：术前放疗组127例，其中男75例，平均诊断年龄为(58.83±8.67)岁，女52例，平均诊断年龄为(60.46±9.24)岁；单纯手术组254例，其中男145例，平均诊断年龄为(59.23±7.94)岁，女109例，平均诊断年龄为(60.29±9.02)岁。纳入标准：①参照2002年国际抗癌联盟(Union for International Cancer Control，UICC)制定的第6版食管癌TNM分期标准，病理诊断为Ⅱ期(T2～3N0M0，T1～2N1M0)的食管鳞状细胞癌，且均接受食管癌根治术；②既往未进行任何抗肿瘤治疗；③无放疗禁忌证；④患者本人或家属知情同意。随机分组后，χ2检验均衡性好，具有可比性。见表1。

1.2 治疗方案 术前放射治疗：采用6MV-X射线，在模拟机定位下行前后两野对穿照射，1.8～2.0 Gy/次，1次/d，5次/周，总剂量为40～60 Gy，平均放疗剂量为(52.38±3.44)Gy，放疗周期为4～6周，休息2～4周后进行手术。手术方式：所有患者均在全麻下采用左侧开胸，行食管-胃左颈部吻合术、主动脉弓上吻合术或主动脉弓下吻合术。

1.3 随访 通过联系电话或入户问卷调查方式对患者定期进行随访，3～6个月随访1次，截止随访日期为2015年9月30日，随访成功率为100%。

表1 Ⅱ期食管鳞癌术前放疗组与单纯手术组患者一般资料比较[n(%)]

1.4 统计学分析 采用SPSS 21.0统计学软件进行数据分析。组间比较采用χ2检验，生存分析用Kaplan-Meier法和并用Log-rank检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 生存率 术前放疗组1、3、5年生存率为87%、67%、59%，而单纯手术组1、3、5年生存率为84%、70%、57%。 Kaplan-Meier法绘制生存曲线，Log-rank检验两组患者的生存率差异无统计学意义(χ2=0.002，P=0.964)。见图1。

图1 术前放疗组与单纯手术组生存曲线

2.2 手术并发症发生率 入组381例食管鳞癌患者均未发生围手术期死亡事件。术前放疗组术后并发症发生率为17.32%(22/127)，单纯手术组术后并发症发生率为13.39%(34/254)，差异无统计学意义(χ2=1.047，P=0.306)。见表2。

表2 Ⅱ期食管鳞癌术前放疗组与单纯手术组患者术后并发症比较(n，%)

2.3 局部淋巴结转移率 术前放疗组术后局部淋巴结转移率为14.17%(18/127)，单纯手术组术后局部淋巴结转移率为16.93%(43/254)，差异无统计学意义(χ2=0.478，P=0.489)。

2.4 断端残癌阳性率 术前放疗组断端残癌阳性率为0.78%(1/127)，单纯手术组断端残癌率为3.54%(9/254)，术前放疗组断端残癌阳性率较单纯手术组有所降低，但差异无统计学意义(χ2=1.553,P=0.213)。

3 讨论

本研究结果显示，对于Ⅱ期食管鳞癌，术前放疗并未提高患者生存率，这与一些文献报道相符[2-3]；Arnott等[2]一项纳入1 147例患者、平均中位生存期为9 a的Meta分析表明新辅助放疗后2 a和5 a的生存获益仅为3%和4%(P=0.062)；Arnott等[3]报道67例术前给予低剂量放疗(20 Gy/10次，共2周)与86例仅做单纯手术对比，两者5年生存率差异无统计学意义(P>0.05)；但也有不少文献报道术前放疗较单纯手术可以提高患者生存率。汪楣等[4]的一项前瞻性临床研究显示，术前放疗组总体生存率较单纯手术组明显有所提高(P<0.05)。温登瑰等[5]也得出类似的结论。

综合对比发现，我们研究所纳入的皆为Ⅱ期的食管鳞癌患者，其中术前放疗组ⅡA期(T2～3N0M0)患者占85.9%，针对的是病变较早的食管鳞癌患者。汪楣等[4]的研究入组了全部病理分期的食管鳞癌患者，并未按不同病理期别分组比较。温登瑰等[5]研究入组的对象临床分期相对较晚，针对的是中晚期食管癌患者。对于早期食管癌患者，无需增加术前放疗，单纯手术治疗即可达到根治的目的，可能术前放疗并不能发挥其在治疗中晚期食管癌中的优势作用。相反，过度治疗反而会造成医疗资源的浪费，同时也会给患者带来巨大经济负担，这与精准医疗的原则相违背。所以，建议在放疗前应依据超声内镜、CT、MRI等辅助检查手段对患者临床分期进行评估，对于病变尚早的患者，应尽量避免术前放疗。

另外，我们研究所使用的术前放疗总剂量为40～60 Gy，平均放疗剂量为(52.38±3.44)Gy；与生存率有差异两个研究组[4-5]放疗剂量相比，本研究所使用的放疗剂量相对偏大；而Arnott等[3]的研究所用放疗剂量又相对偏小(总剂量为20 Gy)。放疗剂量过大会造成患者器官功能及免疫系统受损，影响患者对手术的耐受性，有增加围手术期并发症的风险，间接对患者的预后产生不良影响；而放疗剂量过小，则达不到杀灭肿瘤细胞、改善局部的作用，无法体现术前放疗的价值。中国医学科学院肿瘤医院以往研究显示[6]，术前照射剂量为40 Gy更为合适，既能改善疗效，且不增加并发症和手术死亡率。是否是由于放疗剂量的不同造成预后的差异尚需要进一步去验证。

有研究显示[7]，放疗的疗效与放疗后肿瘤组织病理反应密切相关，放疗后病理反应越重预后越好，提示术前放疗可能只对放疗敏感的某些亚群有意义，应该行肿瘤放疗敏感性预测。因为患者对放疗敏感与否直接关系到放疗的疗效及患者预后，而对于放疗敏感性较差的食管癌患者，可能放疗并无益处。所以放疗前应综合患者临床病理、影像学和免疫组化等各项指标，对患者放疗的敏感性进行评估，而不能盲目追求术前放疗，应使放疗更具有针对性。

同时，有研究指出[8-9]，术前放疗在一定程度上可以控制外科手术引起的肿瘤种植和转移，同时放疗也会使肿瘤周围血管及淋巴管闭塞，一定程度上可以降低淋巴结转移，对断端脉管癌栓有预防作用。本研究结果显示，断端残癌阳性率分别为0.78%和3.5%，术前放疗组与单纯手术组局部淋巴结阳性率分别为14.1%和16.9%，术前放疗组较单纯手术组均略有降低，但差异无统计学意义，出现这种结果可能与本研究入组患者病例有关。本研究入组均为Ⅱ期食管鳞癌患者，病变外侵并不广泛，食管癌根治切除率较高；同时，考虑到术前放疗仍为局部治疗，食管癌淋巴结已有转移者尚不能包括在照射野之内[10]。

综上所述，与单纯手术治疗相比，术前放疗对Ⅱ期食管鳞癌患者生存无明显影响，所以并不建议病变较早的食管鳞癌患者行术前放射治疗。受入组对象、放疗方案及放疗敏感性等诸多因素差异的影响，术前放疗对食管鳞癌患者生存的影响尚需要大规模前瞻性研究进一步来证实。美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)食管癌临床指南指出，随机临床试验未能显示术前放疗能够改善食管癌患者预后，不推荐术前放疗作为食管癌的常规诊疗模式，而对于部分肿瘤难以切除的食管癌患者，则可利用术前放疗达到病情缓解后再行手术治疗，以求重新能获得根治性切除的机会[11]。

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Impact of preoperative radiotherapy on the survival of the esophageal cancer patients with stage Ⅱ

Cheng Rang1, Song Xin1, Zhao Xueke1, Chen Peinan1, Fan Zongmin1, Hu Shoujia1, Lv Shuang1,2, Du Danfeng1, Zhang Xiangyang1, Lu Jianliang11,2, Wang Ran1, Zhou Fuyou3, Wang Lidong1

(1.Henan Key Laboratory for Esophageal Cancer Research, the First Affiliated Hospital of Zhengzhou University, Zhengzhou 450052, China; 2.Basic Medical College, Xinxiang Medical University, Xinxiang 453000, China; 3.Anyang Tumor Hospital, Anyang 455000, China)

Objective To evaluate the impact of preoperative radiotherapy on the survival of the esophageal cancer patients with stage Ⅱ. Methods A total of 381 esophageal cancer patients with stage Ⅱ were enrolled in this study. All the clinical information was derived from the databases of 500 000 esophageal and gastric cardiac carcinomas (1973—2014) of the Henan Key Laboratory for Esophageal Cancer Research. Histopathologically, all the patients were confirmed as stage Ⅱ. These patients were divided randomly into 2 groups: preoperative radiotherapy group with a total of 127 cases [75 males with an average diagnosed age of (58.83±8.67) years and 52 females with an average diagnosed age of (60.46±9.24) years]and surgery alone group with a total of 254 cases [145 males with an average diagnosed age of (59.23±7.94) years and 109 females with an average diagnosed age of (60.29±9.02) years]. The conventional external irradiation with 6MV Linear Accelerator was applied to the preoperative radiotherapy group with a total of 40～60 Gy/4～6 weeks. The surgical treatment was followed after 2～4 weeks radiotherapy. The SPSS 21.0 statistical software was applied for all the data analysis. The survival rate was calculated based on Kaplan-Meier and Log-rank analysis model. The further analysis was performed between the two groups for the postoperative complications, the local lymph node metastasis and the positive stump of the residual cancer. Results The Kaplan-Meier and Log-rank analysis showed that the 1-, 3- and 5-year overall survival rates were 87%, 67% and 59% in preoperative radiotherapy group, and 84%, 70% and 57% in surgery alone group, respectively. There was no significant difference for the two groups (P=0.964). Moreover, a similar prevalence was observed between the two groups for the postoperative complications (17.32%vs13.39%), the local lymph node metastasis (14.17%vs16.93%) and the stump positive rate of residual cancer (0.78%vs3.54%) (P>0.05).Conclusion The present study demonstrates that, comparing with surgery alone, the preoperative radiotherapy does not show any improvement in overall survival on the esophageal cancer patients with stage Ⅱ.

esophageal cancer；preoperative radiotherapy；surgery alone；overall survival

国家科技部863重点专项资助(SQ2015AA0202183)；

国家自然科学基金委员会和广东省联合重大项目资助(U1301227)；

王立东，E-mail：ldwang2007@126.com。

R 735.1

10.3969/j.issn.1004-437X.2017.11.001

2017-01-01 )

河南省科技重大专项(161100311300)。