硼替佐米致可逆性后部脑病综合征一例并文献复习

王慧涵，仲 媛，廖爱军

·安全用药·

硼替佐米致可逆性后部脑病综合征一例并文献复习

王慧涵，仲 媛，廖爱军*

硼替佐米是治疗多发性骨髓瘤的蛋白酶体抑制剂类药物，临床治疗中硼替佐米可导致周围神经病变。然而，硼替佐米引起的中枢神经病变却鲜有报道，本文将1例应用硼替佐米后出现意识改变、周身强直性阵挛，最终诊断为可逆性后部脑病综合征的病例进行报道，并对相关文献进行复习，以期提高临床医生对此种不良反应的认识。

硼替佐米；可逆性后部脑病综合征

0 引言

硼替佐米(Bortezomib)是第一个被批准用于治疗多发性骨髓瘤(Multiple myeloma，MM)的蛋白酶体抑制剂类药物，以硼替佐米为基础的联合化疗方案治疗新诊断骨髓瘤的反应率高达90%以上[1]。硼替佐米最常见的不良反应是周围神经病变(Bortezomib-induced peripheral neuropathy，BIPN)，有近30%的患者因此而无法使用该药。然而，硼替佐米引起的中枢神经病变目前鲜有报道，本文报道1例应用硼替佐米后出现可逆性中枢神经病变的MM患者，并对相关文献进行复习，以期提高临床医生对此种不良反应的认识并及时处理，减少由于药物引起的不良事件发生。

1 病例资料

患者，女，58岁，因“腰部疼痛1周”于2016年3月16日来我院就诊。既往于2004年诊断系统性红斑狼疮(SLE)，持续口服强的松治疗；2015年诊断脑梗死，无后遗症。入院时一般状态良好，生命体征正常。经检查发现患者存在贫血，血红蛋白90 g/L；肾功能和离子正常；PET-CT提示全身多发骨质破坏；IgG增高至61.6 g/L，血λ轻链增高至17.20 g/L，免疫固定电泳显示λ型IgG单克隆免疫球蛋白阳性；骨髓内异常浆细胞占44%，骨质破坏及软组织肿块处活检诊断骨髓瘤，免疫组化：CD138(+)，CD38(+)，CD79a(-)，ki-67(40%+)，λ/k(1/1)，MUM-1(+)；染色体检查未见异常。诊断：多发性骨髓瘤IgG-λ型，ISS分期Ⅲ期。2016年3月30日开始给予PCD方案化疗，具体为硼替佐米1.3 mg/m2，第1、4、8、11天，环磷酰胺0.4/d，第1～4天；氟美松30 mg/d，第1～4天、第8～11天。患者抗-nRNP/Sm、抗-SS-A、抗-Ro-52、抗-双链DNA、抗-核小体抗体、抗-核糖体P蛋白均为阳性；ANA滴度：1∶3 200，支持SLE诊断。请风湿免疫科会诊，认为骨髓瘤化疗药物对SLE有部分治疗作用，暂不予其他药物治疗。

患者化疗第7天感觉恶心，未吐，并出现腹泻，经对症治疗后好转，没有调整化疗方案。第12天，即停止化疗第1天，患者突然出现嗜睡，言语表达不清，头CT提示脑梗死，但与2015年6月头CT对比未见新发病灶。患者症状持续12 h后恢复正常。停止化疗第7天，患者再次出现言语不清，意识障碍，并迅速进展为昏迷。口唇间断性抽搐进展为四肢阵挛，四肢肌力丧失，二便失禁，并出现短暂室性心律失常。查体：T 37.9 ℃，Bp 155/76 mmHg。颈软，双侧瞳孔缩小，D=0.5 mm，对光反射消失。四肢疼痛刺激有轻微活动，肌张力消失，Babinski征L+R+。化验血小板减少，90×109/L。血氨、血气分析、肝肾功能及离子基本正常，复查头CT的影像改变较1周前无变化(见图1)。

患者病情危重，家属放弃进一步抢救及治疗，拒绝腰穿及头MRI等一切检查。症状持续48 h后，患者神志自行转清，问话能点头示意，无抽搐。并逐渐恢复言语，自主排尿排便，恢复进食，四肢肌力逐渐恢复但仍低于正常。复查骨髓瘤相关指标提示病情缓解，免疫球蛋白IgG下降至18.10 g/L，血λ轻链降至5.07 g/L，血常规除仍有贫血外，白细胞及血小板正常，肝肾功能正常。

患者出院，随访至今5个月，骨髓瘤未见进展，除肌力仍有所下降外其他症状均恢复正常。

2 讨论

硼替佐米是治疗MM的里程碑式药物，然而其导致的BIPN严重影响了其在临床的应用。在新诊断的MM中，1、2级BIPN达25%～33%，3、4级达0～18%，在复发的MM患者中，1、2级BIPN更是高达25%～75%，3、4级高达0～30%[2]。BIPN发生的机制与神经细胞微管聚合、线粒体功能及氧化应激等有关[3-4]，然而目前并没有有效的治疗方案预防或减轻BIPN的发生。

图1 患者不同时期头部CT影像

硼替佐米引起的BIPN已经得到广泛的重视及深入的研究，然而其引起中枢神经病变(Bortezomib-induced central neuropathy，BICN)非常少见。笔者查阅文献，发现目前已有的报道中，有6例患者应用硼替佐米后引起了可逆性后部脑病综合征(Posterior reversible encephalopathy syndrome，PRES)，1例应用二代蛋白酶体抑制剂卡非佐米后引起PRES(见表1)，说明硼替佐米，甚至蛋白酶体抑制剂类药物可以引起中枢神经病变，随着更多蛋白酶体抑制剂类药物在临床的应用，其导致的中枢神经病变应该引起重视。PRES是由不同病因引起的一种临床及放射学影像综合征，临床表现为头痛、意识模糊或意识水平降低、视觉变化和痫性发作，并伴有后部脑白质水肿的特征性神经影像学表现[5]。其发病机制不清，可能与细胞毒药物导致的脑血流自动调节异常及内皮功能紊乱有关。在与细胞毒性药物有关的PRES病例中，通常推荐减少此类药物的剂量或迅速停药[6]。大多数病例系列研究及病例报告显示，PRES可能在去除诱发因素并控制血压后的数日至数周内完全逆转[7]。放射影像学改善晚于临床恢复。一小部分患者由于继发性脑梗死或者出血而遗留神经功能障碍；一些患者死于颅内压升高或者基础疾病。有报道，蛋白酶体抑制剂类药物(硼替佐米及卡非佐米)可以导致可逆性中枢神经病变，已有的8例报道中(包括本病例)，女性患者多见(7/8，87.5%)，症状多在用药的早期出现，典型的症状为意识改变(6/8，75%)，痫性发作(6/8，75%)，视觉改变(4/8，50%)。影像学改变以MRI检查为首选，可见枕叶及其他脑部的病变，病变并不局限于后脑部，其他PRES的系统研究也证实这个综合征的名称似乎并不能准确全面描述脑部病变部位[8]。蛋白酶体抑制剂引起的中枢神经病变症状虽然严重，但经过积极的对症止痉、控制血压、支持治疗后，神经系统症状大多(7/8，87.5%)在短时间内可以完全恢复正常。

本文病例从症状到临床过程均符合硼替佐米引起的中枢神经病变的特征。同时，我们也对该患者进行了相关疾病鉴别。首先，有报道，糖皮质激素可以引起神经系统症状。该患者化疗方案中包含地塞米松，然而由于该患者本身合并SLE，长期应用糖皮质激素治疗，没有发生过中枢神经系统相关症状，因此，不考虑本次神经系统病变为地塞米松所致。其次，患者既往有脑梗死病史，出现神经系统症状2次，复查头CT均未见明显新发病灶。症状为对称性，周身性，病情严重但是没有经过系统治疗自行缓解，不符合急重型脑卒中的特点。最后，需要与狼疮性脑病进行鉴别，患者的SLE一直处于稳定状态。在骨髓瘤的化疗方案中，大剂量激素及环磷酰胺对SLE有治疗作用，在此基础上出现的严重的中枢神经症状在未经治疗下好转，也不符合狼疮性脑病的诊断。

根据临床特征及鉴别诊断，我们认为，该患者符合硼替佐米引起的可逆性中枢神经系统病变的诊断。但由于患者家属放弃治疗，没有获得特征性的MRI影像，对于本病例累及的脑部病变部位及特征不能很好描述。但从患者出现失语、双侧瞳孔缩小等症状定位分析，病变可能发生在颞叶、前脑部。提示硼替佐米引起可逆性中枢神经病变的部位不仅局限于后脑部。

综上所述，临床应用硼替佐米治疗MM等血液系统疾病的同时，需要注意以下问题：①蛋白酶体抑制剂类药物(硼替佐米及卡非佐米)除了引起外周神经病变以外，还可以引起中枢神经病变。②这种病变可以表现为头痛、意识模糊甚至昏迷、痫性发作。除了后脑病变表现出视觉变化外，还可以表现为前脑病变，出现失语、瞳孔缩小等特征。③影像学检查，特别是MRI的意义大于CT，对于有症状的患者，即使CT未见明显异常，也要积极给予MRI检查以准确定位。④这类病变大多可逆，所以临床遇到这种严重的情况时不要放弃，应积极对症支持，并尽量防止继续应用此类药物。虽然也有出现PRES症状后再次给药症状消失的报道，但临床再次应用药物还是应该谨慎。

表1 应用蛋白酶体抑制剂引起中枢神经病变病例

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Bortezomib-induced posterior reversible encephalopathy syndrome:a case report and literature review

WANG Hui-han,ZHONG Yuan,LIAO Ai-jun*

(Department of Hematology,Shengjing Hospital of China Medical University,Shenyang 110004,China)

Bortezomib is a chemotherapeutic agent in multiple myeloma treatment that acts via proteasome inhibition.Bortezomib-induced peripheral neuropathy is a common adverse effect in clinic,but the central nervous side effect of posterior reversible encephalopathy syndrome (PRES) is rarely reported.This paper reported a case with confusion,seizures and finally diagnosed with PRES,which is induced by bortezomib.Recognition of this potentially severe neurological complication is important in the use of bortezomib in clinic.

Bortezomib;Posterior reversible encephalopathy syndrome

2016-10-12

中国医科大学附属盛京医院血液科，沈阳 110004

*通信作者

10.14053/j.cnki.ppcr.201706026