舒洛地特对2型糖尿病肾病患者血清、尿液ET-1水平的影响

杨 涛，陈华茜，张 任，陈琴华

舒洛地特对2型糖尿病肾病患者血清、尿液ET-1水平的影响

杨 涛a，陈华茜a，张 任a，陈琴华b*

目的 观察舒洛地特对2型糖尿病肾病患者的疗效，及其对患者血、尿液内皮素-1 (ET-1)水平的影响。方法 选取肾内科住院诊断明确的肾功能正常的2型糖尿病肾病患者64例，随机均分为对照组(常规药物治疗，32例)和观察组(常规药物联合舒洛地特治疗，32例)，治疗时间为12周，比较两组患者治疗前后24 h尿蛋白定量(TP/24h)、凝血功能、肾功能以及血清、尿液ET-1水平的变化。结果 两组患者治疗前后肾功能、凝血功能无明显变化。治疗后，两组患者TP/24h均有所减轻(P<0.05)，且观察组TP/24h低于对照组(P<0.05)。治疗后，两组患者血清、尿液ET-1水平均明显下降(P<0.05)，观察组ET-1水平低于对照组(P<0.05)。结论 舒洛地特治疗可能通过降低患者血清及尿液ET-1水平，明显减轻2型糖尿病肾病患者的蛋白尿。

舒洛地特；糖尿病肾病；蛋白尿；ET-1

0 引言

糖尿病肾病是糖尿病的常见微血管并发症，也是终末期肾脏疾病的常见原因；蛋白尿是糖尿病肾病的主要临床表现，也是其疾病进展的标志和加重因素[1]。目前针对糖尿病肾病蛋白尿的治疗仍缺乏特效药物，其治疗措施包括控制血压、血糖以及血管紧张素醛固酮系统(RAAS)抑制剂的应用等[2]。糖尿病肾病的主要改变为肾脏微循环障碍、微血管内皮细胞受损。舒洛地特是一种类肝素的物质，可以保护血管壁。部分临床研究显示，舒洛地特可以降低糖尿病肾病患者的蛋白尿[3]，但是其对糖尿病肾病患者血清、尿液ET-1水平的影响未见报道。本研究旨在观察常规药物联合应用舒洛地特治疗糖尿病肾病的疗效，及其对患者血清、尿液ET-1水平的影响。

1 资料与方法

1.1 临床资料及患者分组 选取我院2014年1-10月住院诊断明确的2型糖尿病肾病患者64例，患者眼底镜检入选标准：符合WHO 1999年糖尿病诊断标准，肾功能正常，24 h尿蛋白定量>1.0 g，眼底镜检提示糖尿病视网膜病变Ⅱ期以上。排除标准，有下列之一：患者糖尿病确诊前即存在原发性慢性肾炎、合并狼疮性肾炎、合并尿路或肺部感染、合并出血性疾病、合并肿瘤及感染性疾病、对肝素类物质过敏等。

按照患者入院顺序，采用随机数字表将患者均分为对照组和观察组(各32例)。对照组男20例，女12例，年龄36～67岁，平均(50.3±19.6)岁，糖尿病病程5～18年。观察组男19例，女13例，年龄33～68岁，平均(51.6±18.8)岁，糖尿病病程6～17年。两组患者的性别构成比、年龄、糖尿病病程比较差异均无统计学意义(P>0.05)。眼底镜检确诊两组患者均符合糖尿病眼底病变，对照组Ⅱ期4例，Ⅲ期12例，Ⅳ期11例，Ⅴ期5例；观察组Ⅱ期4例，Ⅲ期13例，Ⅳ期8例，Ⅴ期7例。两组患者眼底病变程度比较差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2 观察方法 对照组患者降压药物选用贝那普利10 mg/d，血压控制不达标加用钙拮抗剂、β-受体阻断剂等；两组患者均使用胰岛素控制血糖。观察组患者在对照组药物治疗的基础上给予舒洛地特(600 LSU，静脉滴注，1次/d，疗程2周；然后序贯250 LSU，口服，2次/d，疗程10周)治疗，两组患者均观察12周。

分别在实验开始及结束时，测定留取患者空腹静脉血，检查肾功能、凝血功能、24 h尿蛋白等，患者血清及尿液标本冷冻保存，集中检查ET-1水平。观察两组患者治疗期间有无不良反应的发生，如牙龈出血、血尿、便血等。

1.3 检测指标及方法 患者肾功能(血肌酐、胱抑素C等)、凝血功能采用全自动生化分析仪检测，根据CKD-EPI公式计算患者肾小球滤过率；24 h尿蛋白定量采用磺基水杨酸法检测；患者血、尿ET-1水平采用双抗体夹心ELISA方法检测。血、尿ET-1试剂盒购自美国Cusabio公司(产品编号CSB-E07007h)，具体操作严格按照试剂盒说明书，由专人检测。

2 结果

2.1 两组患者治疗期间不良反应比较 两组患者在用药期间均未出现明显的不良反应，如血尿、血便、严重干咳等，对照组及观察组分别有4例、5例出现干咳，对症处理后好转。观察组出现轻度牙龈出血2例，对症处理后亦好转，均未中断药物治疗。

2.2 患者蛋白尿与血、尿ET-1水平的相关性 经Pearson相关分析发现，所有患者蛋白尿水平与其血、尿ET-1水平呈正相关，相关系数：r=0.608，P<0.05；r=0.723，P<0.05。

2.3 两组患者治疗前后血清生化指标及尿蛋白定量的变化 治疗前，两组患者血清空腹血糖、肾功能水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，两组患者蛋白尿均减轻(P<0.05)，观察组蛋白尿减轻更明显，与对照组比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

2.4 两组患者凝血功能的变化 治疗前后，两组患者凝血功能APTT、PT、TT、FIB水平比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。

2.5 两组患者治疗前后血清、尿液ET-1的变化 治疗前，两组患者血清、尿ET-1水平比较差异均无统计学意义(P>0.05)。而观察组患者治疗后血、尿ET-1水平均明显下降(P<0.05)，且与对照组相比，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表1 两组治疗前后24 h尿蛋白定量及肾功能变化

注：*与治疗前比较，P<0.05；#与对照组比较，P<0.05

表2 两组治疗前后凝血功能的变化

表3 两组治疗前后血、尿ET-1的变化(pg/mL)

注：*与治疗前比较，P<0.05；#与对照组比较，P<0.05

3 讨论

内皮素系统代谢异常在糖尿病肾病的发病过程发挥着重要作用[4]。既往研究发现，糖尿病肾病患者肾脏ET-1表达较健康人群明显上调[5]，糖尿病肾病患者较不伴肾病的糖尿病患者血浆 ET-1水平明显升高[6]。本研究发现，糖尿病肾病患者血、尿ET-1水平与患者尿蛋白定量呈正相关，推测ET-1在糖尿病肾病的进展过程中发挥重要作用。

肾脏ET-1是由血管内皮细胞、系膜细胞及肾小管上皮细胞合成，可导致足细胞损害，加重蛋白尿[7]；导致肾小球后毛细血管收缩，引起肾小管间质供血不足，导致间质纤维化[4]。本研究在应用RAAS抑制剂的基础上联合应用舒洛地特，患者尿蛋白及血液、尿液ET-1水平下降更明显，推测舒洛地特的降蛋白尿作用可能部分通过拮抗ET-1的效应来实现。

舒洛地特是一种从动物十二指肠黏膜中提取的糖胺聚糖，带有负电荷，既往研究证实，其能降低糖尿病肾病患者的蛋白尿[3，8]，考虑其机制与修复患者肾小球毛细血管基底膜受损的电荷屏障、保护及修复血管内皮细胞等有关[9-10]。正常血管内皮细胞表面覆盖连续的蛋白多糖复合物，其表达改变常导致动脉粥样硬化、缺血再灌注损伤以及糖尿病血管病变，而舒洛地特是糖胺聚糖，可以修复蛋白多糖复合物、控制蛋白多糖复合物降解酶，发挥抗炎症、抗凋亡等作用来保护血管内皮细胞[9]。临床研究显示，内皮素受体拮抗剂可以减轻糖尿病肾病患者的蛋白尿[11-12]。由此推测舒洛地特的降蛋白尿疗效与保护内皮细胞功能、降低血清ET-1水平有关。

关于舒洛地特对糖尿病肾病的保护机制，两项大样本随机对照研究显示，舒洛地特在糖尿病肾病患者中肾脏保护及降低蛋白尿方面未获得满意疗效[3，13]。但之后Meta分析(86%的数据来源于上述2项研究，排除部分不确定数据)仍提示，舒洛地特能减轻糖尿病肾病患者的蛋白尿，进而保护肾脏[14]。糖尿病肾病患者存在血管内皮细胞表层损伤[15]。研究显示，舒洛地特具有一定的降压作用[16]，与糖尿病肾病患者蛋白尿程度相关，蛋白尿多的患者降压作用更明显，可能与舒洛地特能修复血管内皮细胞表层相关[17-19]。本研究显示，应用舒洛地特后，糖尿病肾病患者蛋白尿与血清及尿液中ET-1的表达减少，亦显示舒洛地特潜在的血管内皮保护功能。

本研究联合应用舒洛地特及贝那普利，无明显不良反应，治疗前后患者肾功能无明显变化，凝血功能无显著改变，临床疗效安全，值得进一步临床大规模研究。同时，内皮素受体拮抗剂的糖尿病肾病保护作用也有待进一步研究证实。

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Effects of sulodexide on ET-1 levels in serum and urine of patients with type 2 diabetic nephropathy

YANG Taoa,CHEN Hua-qiana,ZHANG Rena,CHEN Qin-huab*

(a.Nephrology Department,b.Laboratory Center,Dongfeng Hospital of Hubei Medical University,Shiyan 442000,China)

Objective To investigate the effect of sulodexide on the endothelin-1 (ET-1) levels in serum and urine in patients with type 2 diabetic nephropathy.Methods Sixty-four diabetic nephropathy patients with normal kidney function were enrolled and randomly divided into two groups.The observation group (n=32) was treated by sulodexide and routine drugs.and control group (n=32) was treated by routine drugs.The treatment lasted 12 weeks.The 24 h urinary protein (Tp/24h),coagulation function,kidney function and the ET-1 levels of serum and urine in the two groups were compared before and after treatment.Results There was no significant difference in the serum creatinine,urea and fasting blood sugar between the two groups before and after treatment.After treatment,Tp/24h in both groups was improved,and the serum and urine ET-1 secretion significantly decreased (P<0.05) after 3 weeks,the decrease was more in observation group,and there was significant difference between the two groups .Conclusion Sulodexide can reduce urine protein excretion in diabetic nephropathy patients by decreasing serum and urine ET-1 secretion.

Sulodexide;Diabetic nephropathy;Proteinuria;ET-1

2016-10-20

湖北医药学院附属东风医院a.肾内科，b.实验中心，湖北 十堰 442000

湖北医药学院校基金立项资助项目(FDFR201614)；

10.14053/j.cnki.ppcr.201706006

湖北省自然科学基金面上基金(2015CFB615)；十堰市科学技术研究与开发项目(16y57、16y58)；湖北医药学院重点学科建设经费资助和湖北省教育厅科学技术研究项目(中青年人才项目Q2016-2113)

*通信作者