以丙戊酸钠为基础的抗癫痫联合用药在病因不明的Lennox-Gastaut综合征患儿中的应用

李小亚，陈 芳，付 辉，张 琰，高静云，王 维

以丙戊酸钠为基础的抗癫痫联合用药在病因不明的Lennox-Gastaut综合征患儿中的应用

李小亚1*，陈 芳2，付 辉1，张 琰1，高静云1，王 维1

目的 观察以丙戊酸钠为基础的抗癫痫联合用药在病因不明的Lennox-Gastaut综合征患儿中的应用效果。方法 采用临床随机、对照的方式，选择2013年8月至2016年2月在我院诊治的病因不明的Lennox-Gastaut综合征患儿84例，根据随机信封抽签原则分为观察组与对照组，每组42例，对照组给予口服拉莫三嗪治疗，观察组在对照组治疗的基础上给予口服丙戊酸钠治疗，两组均观察3个月。结果 观察组的总有效率高于对照组(95.2% vs.88.1%，P<0.05)。观察组的不良反应发生率低于对照组(9.5% vs.38.1%，P<0.05)。两组治疗前后组间、组内的血清FT4、TSH含量比较差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗后，观察组的主动肌张力、被动肌张力、行为能力评分分别为12.98±0.98、7.54±0.65、7.61±0.65，明显高于对照组(10.35±0.67、7.02±0.45、6.61±0.78)，差异有统计学意义(P<0.05)。结论 以丙戊酸钠为基础的抗癫痫联合用药对病因不明的Lennox-Gastaut综合征患儿的甲状腺激素的表达无明显影响，可提高疗效，减少不良反应的发生，促进患儿神经行为能力的改善。

丙戊酸钠；联合用药；Lennox-Gastaut综合征；甲状腺激素；神经行为能力

0 引言

Lennox-Gastaut综合征是儿童期起病的一种严重的癫痫综合征，是由多种原因引起的，脑部神经元异常、过度放电所导致的一组脑部疾病，当前在我国的发病人数逐渐增加[1-2]。Lennox-Gastaut综合征不仅对患儿的身心健康造成影响，还加重了家庭负担、社会负担。反复的惊厥发作或持续EEG异常均可引起脑损伤，需要积极进行早期治疗[3-4]。Lennox-Gastaut综合征的治疗包括药物治疗、手术治疗、神经调控治疗、免疫治疗、饮食治疗等，其中，药物治疗是目前最常用、最重要的手段[5-6]。有研究表明，规范、合理的抗癫痫药物治疗可以控制70%～80%癫痫患者的发作，不过也有30%左右的癫痫患者不仅需要多种抗癫痫药物的联合治疗，甚至需要终身服药[7-8]。丙戊酸钠是一种广谱抗癫痫药物，具有很好的抗惊厥作用，且稳定性高，还具有稳定情绪的作用。抗癫痫药物丙戊酸钠的常见不良反应为痤疮、脱发、肥胖等，特别是可影响患者的内分泌系统[9-10]。本文具体探讨了以丙戊酸钠为基础的抗癫痫联合用药在病因不明的Lennox-Gastaut综合征患儿中的应用效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象 2013年8月至2016年2月选择在唐山市妇幼保健院及河北省儿童医院诊治的病因不明的Lennox-Gastaut综合征患儿84例。纳入标准：年龄3～14岁；EEG背景慢或者不规整(背景波正常，但存在广泛性棘慢波或快波)；具有多种发作类型的全面性癫痫(主要为强直发作、不典型失神发作、肌阵挛发作、失张力发作等)；以往未服用过任何抗癫痫药物；研究得到医院伦理委员会的批准；患者知情同意本研究。排除标准：颅内占位病变和其他神经系统进行性疾病；有严重的脑器质性疾病、有严重智力障碍、患精神疾病；既往服用过抗癫痫药物；小头畸形、头围小于正常范围2.5个标准差；发病前已有中、重度的发育落后。根据随机信封抽签原则分为观察组与对照组，各42例。两组患儿的性别、年龄、脑电图状况、发作频率、发作类型、头颅CT状况等比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

1.2 治疗方法 对照组：给予口服拉莫三嗪(湖南迪诺制药有限公司，批号：H20140478)治疗，第1～2周初始剂量为0.15 mg/(kg·d)，1次/d，第3～4周增加剂量为0.3 mg/(kg·d)，然后逐渐将剂量增加至1～5 mg/(kg·d)。观察组：在对照组治疗的基础上给予口服丙戊酸钠片(湖南湘中制药有限公司，批号：121254)治疗，从小剂量10 mg/(kg·d)开始，每周增加5～10 mg/(kg·d)，逐渐增加至有效维持量20～30 mg/(kg·d)。两组均治疗观察3个月。

表1 两组患儿的一般资料对比(例)

1.3 观察指标 ①疗效标准：以治疗前3个月内的发作频率为基线，与治疗后的发作频率进行比较。控制：完全无发作；显效：发作减少≥75%；有效：发作减少50%～74%；无效：发作减少<50%或发作加重。总有效率(%)=(控制+显效+有效)/组内例数×100%。②不良反应情况：应用抗癫痫药物不良反应量表评估两组在治疗期间的不良反应情况，包括头痛、嗜睡、恶心、食欲下降等。③采集空腹静脉血5 mL，4 ℃下3 000 r/min离心15 min后提取血清，采用全自动化学发光免疫分析法测定FT4、TSH的含量，均由德国西门子公司提供配套试剂盒。④神经行为状况：所有患儿在治疗后测试主动肌张力、被动肌张力、行为能力等3项神经行为，分数越高，神经行为能力越强。

2 结果

2.1 两组疗效比较 观察组的总有效率高于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 两组治疗总有效率对比(例)

注：*与对照组比较，χ2=4.221，P<0.05

2.2 不良反应 观察组头痛、嗜睡、恶心、食欲下降等不良反应发生率为9.5%，对照组为38.1%，观察组的不良反应发生率低于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 两组治疗期间不良反应发生情况对比(例)

注：*与对照组比较，χ2=3.991，P<0.05

2.3 神经行为评分对比 治疗后，观察组的主动肌张力、被动肌张力、行为能力评分高于对照组(P<0.05)。见表4。

表4 两组治疗后的神经行为评分对比(分)

2.4 甲状腺激素变化 治疗前后组内与组间的血清FT4、TSH含量比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表5。

3 讨论

Lennox-Gastaut综合征属癫痫性脑病，多在3～5岁起病，具有多种发作类型，存在认知损害及行为异常。多数Lennox-Gastaut综合征儿童可找到脑损伤病因，病因不明者约占25%[11],推测后者可能为遗传因素导致[12-13]，该类患者的临床、脑电图、预后特点报道很少。

Lennox-Gastaut综合征患儿的治疗多采用药物疗法。丙戊酸钠是一种非镇静性抗惊厥药物，能轻易透过血-脑脊液屏障，活化谷氨酸脱氢酶，也能抑制γ丁醛酸脱氢酶和氨基丁酸转化酶，从而起到抗惊厥作用[14-15]。有报道，联合用药的临床疗效优于单独用药，且可扩大抗癫痫谱[16]。本研究显示，观察组的总有效率明显高于对照组，且不良反应发生率低于对照组，表明以丙戊酸钠为基础的抗癫痫联合用药能提高病因不明的Lennox-Gastaut综合征患儿的疗效，降低不良反应的发生。丙戊酸钠可提高拉莫三嗪的血药浓度，使其用药剂量减少，减少不良反应的发生；且二者抗癫痫机制互补，从而使疗效增加[17]。

表5 两组血清FT4、TSH含量对比

Lennox-Gastaut综合征患儿应及早进行积极而有效的治疗，减少和控制发作有利于改善患儿的智力预后。有研究表明，丙戊酸钠可改变患者激素水平，其能抑制睾酮向雌二醇的转化，使睾酮向雌激素的转化减少。同时，丙戊酸钠可以使胰岛素样生长因子结合球蛋白降低、雄激素合成量升高，导致雄激素水平上升[18]。研究表明，性激素与甲状腺激素关系密切，有协同作用，同时会影响癫痫的发作[19-20]。本研究显示，治疗前后组内与组间的血清FT4、TSH含量比较差异无统计学意义(P>0.05)，表明以丙戊酸钠为基础的抗癫痫联合用药对机体甲状腺激素的表达无明显影响，说明下丘脑-垂体-性腺轴的反馈机制未被激活。

很多Lennox-Gastaut综合征患儿脑部存在持久的可以引起癫痫发作的改变，并因此表现出神经生物学行为的异常[21]。本研究显示，观察组的主动肌张力、被动肌张力、行为能力评分均高于对照组，表明以丙戊酸钠为基础的抗癫痫联合用药能提高患儿的神经行为能力。

总之，以丙戊酸钠为基础的抗癫痫联合用药用于病因不明的Lennox-Gastaut综合征患儿中，对甲状腺激素的表达无明显影响，可提高疗效，减少不良反应的发生，促进患儿神经行为能力的改善。

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Combination use of anti-epileptic drugs based on sodium valproate in the treatment of children with Lennox-Gastaut syndrome of unknown etiology

LI Xiao-ya1*,CHEN Fang2,FU Hui1,ZHANG Yan1,GAO Jing-yun1,WANG Wei1

(1.Pediatric Neurology,Tangshan City Maternal and Child Health Care Hospital of Hebei Province,Tangshan 063000,China;2.Pediatric Neurology,Children′s Hospital of Hebei Province,Shijiazhuang 050031,China)

Objective To discuss the effects of combination use of anti-epileptic drugs based on sodium valproate on children with Lennox-Gastaut syndrome of unknown etiology.Methods Totally 84 children with Lennox-Gastaut syndrome of unknown etiology in our hospital from August 2013 to February 2016 were chosen by using a randomized and controlled method,and they were divided into observation group (n=42) and control group (n=42) according to random lottery envelopes.Patients in control group were treated with lamotrigine,and patients in observation group were given sodium valproate combined with lamotrigine.The efficacy was observed for 3 months.Results The total effective rate in observation group was higher than that of control group (95.2% vs. 88.1%,P<0.05),and the incidence of headache,drowsiness,nausea,loss of appetite and other adverse reactions was lower than that of control group (9.5% vs.38.1%,P<0.05).There was no significant difference in the serum levels of FT4 and TSH before and after treatment (P>0.05) or between the two groups (P>0.05).After treatment,the active muscle tension,passive muscle tension and behavior ability scores in observation group were higher than those of control group (12.98±0.98 vs.10.35±0.67,7.54±0.65 vs.7.02±0.45,7.61±0.65 vs.6.61±0.78,P<0.05).Conclusion The combination use of anti-epileptic drugs based on sodium valproate has no obvious effect on the expression of thyroid hormone of children with Lennox-Gastaut syndrome of unknown etiology,and it can improve curative effect,decrease the incidence of adverse reactions and improve the ability of neurological behavior of children.

Sodium valproate;Combination use of drugs;Lennox-Gastaut syndrome;Thyroid hormone;Neurobehavioral ability

2016-12-27

1.唐山市妇幼保健院小儿神经内科，河北 唐山 063000；2.河北省儿童医院小儿神经科，石家庄 050031

2016年度河北省卫计委医学科学研究重点课题项目(20160829)

10.14053/j.cnki.ppcr.201706013

*通信作者