铜离子比率荧光探针的研究进展

赵 媛，陈 涛*，孙绍发

(1.湖北科技学院 非动力核技术研发中心，湖北 咸宁 437100； 2.湖北科技学院 核技术与化学生物学院，湖北 咸宁 437100)



铜离子比率荧光探针的研究进展

赵 媛1,2，陈 涛1,2*，孙绍发1，2

(1.湖北科技学院 非动力核技术研发中心，湖北 咸宁 437100； 2.湖北科技学院 核技术与化学生物学院，湖北 咸宁 437100)

比率荧光探针作为一种可视化的新型检测方法，近年来受到广泛关注。比率荧光探针通过峰强度比值的变化扩大动态响应的范围，通过建立内标极大地削弱探针浓度、温度、极性、环境pH值、稳定性等可变因素的干扰，实现对目标物质的定量分析，被广泛应用于重金属离子的检测。综述了近年来铜离子(Cu2+)比率荧光探针的合成方法和设计思路，并展望了Cu2+比率荧光探针在分析检测中的应用前景和发展方向。Cu2+比率荧光探针在选择性、灵敏度和可视化程度方面都有了较大的提升，有望成为一种性能优良、应用广泛的功能型荧光传感器。

比率荧光探针；铜离子；检测

铜作为一种重要的金属元素，广泛应用于人们生活中，是人体内含量第三丰富的过渡金属元素[1]，在人体生理活动中扮演着重要的角色，是众多金属酶形成的催化剂[2]。尽管铜对人类有着不可磨灭的贡献，但是水环境和生物体内富集的铜会对生态系统造成不可逆伤害，当人类长时间接触过量的Cu2+后会对器官和神经系统造成一定的损伤[3]。目前已经开发了很多检测Cu2+的方法，如：ICP-MS[4]、AAS/AES[5]、电化学法[6]、表面等离子体共振传感器[7]、基于金银纳米颗粒修饰的纳米探针[8]、表面增强拉曼散射技术[9]、量子点[10]、荧光受体[11]、动态光散射技术[12]等。不同检测方法适用于不同的检测环境。与传统检测方法相比，荧光探针法有着无可比拟的优势，如：选择性好、灵敏度高、操作简单、响应速度快、不需复杂前处理、对样品无破坏、不受外界环境干扰、成本低等，是近几年研究得较广泛、较透彻的检测方法。

荧光探针对目标物质的检测原理是基于荧光探针中的信号响应单元与目标物质的特异性结合，引起光学(荧光、颜色或发光)性质的变化，从而实现对目标物质的分析与检测。如图1所示。

图1 荧光探针检测原理

荧光探针的信号输出模式主要有3种：开-关模式(荧光猝灭型)、关-开模式(荧光增强型)、比率模式。荧光猝灭型探针灵敏度较低，误判率较高，选择性较差。荧光增强型探针通常具有较低的光学背景，能够达到更低的检出限，具有更高的灵敏度和选择性。比率荧光探针通过峰强度比值的变化扩大动态响应的范围，通过建立内标极大地削弱探针浓度、温度、极性、环境pH值、稳定性等可变因素的干扰，从而实现对目标物质的定量检测，同时也可实现对目标物质的可视化检测。比率荧光探针作为一种新型的荧光探针检测技术近年来得到快速发展和广泛应用。

Cu2+与其它生物分子结合可作为一种检测用探针。Cu2+荧光探针的输出模式大多是荧光猝灭型。作者在此对Cu2+比率荧光探针的设计、合成及应用进行了综述。

1 无机比率荧光探针

无机比率荧光探针主要是基于量子点、金银纳米粒子、碳点等纳米材料的复合型荧光探针，发光效率高，检测灵敏度高，是一种很有前景的检测方法。

量子点因发光效率高而被广泛应用于分析检测中。2013年，Yao等[13]设计合成了一种单激发双发射比率荧光探针，实现了对Cu2+的可视化检测。该探针由2种量子点组成，一种是包埋在二氧化硅微球中发射红色荧光的CdTe量子点(650QDs，λem=650 nm)；另一种是裸露在外的发射绿色荧光的CdTe量子点(550QDs，λem=550 nm)。当Cu2+与之接触后，绿色荧光量子点的荧光逐渐猝灭，红色荧光量子点的荧光逐渐增强，通过这种比率荧光双发射信号的输出可实现Cu2+的可视化检测，检出限可低至1.1 nmol·L-1。该比率荧光探针不仅可对水中Cu2+进行检测，还可实现对植物叶中Cu2+的检测，为复杂环境中Cu2+的检测提供了技术支撑。

2014年，Liu等[14]设计合成了一种双发射纳米复合比率荧光探针，该探针将碳点与包埋罗丹明B的二氧化硅纳米粒子复合，实现了对自来水中Cu2+的可视化检测，并成功应用于细胞中Cu2+的荧光成像。包埋罗丹明B的二氧化硅纳米粒子在585 nm处具有单发射峰，当与碳点混合后得到具有双发射峰的比率荧光探针。在该比率荧光探针中逐渐加入Cu2+后，碳点在467 nm处的荧光逐渐猝灭，而二氧化硅纳米粒子的荧光强度始终不受影响，纳米复合探针的荧光由蓝色向红色转变，这种明显的荧光变化为Cu2+的可视化检测提供了便利。

2015年，Liu等[15]利用超支化聚乙烯亚胺修饰保护铜纳米簇得到hPEI-CuNCs，修饰过的CuNCs具有很好的抗酸碱、抗硫醇腐蚀和抗光漂白能力，将其与二氧化硅包覆的CdSe量子点结合，得到一种比率荧光探针，实现了对Cu2+的检测，检出限低至8.9 nmol·L-1，可应用于复杂水环境中Cu2+的检测，应用前景广阔。该比率荧光探针检测Cu2+的机理如图2所示。

2016年，Wang等[16]利用羧基修饰的红色CdTe量子点与氨基功能化处理的蓝色碳点相结合制备得到双发射比率荧光探针。该探针在340 nm激发，在437 nm和654 nm处有双发射峰，对Cu2+的检出限低至0.36 nmol·L-1，是一种灵敏度高、选择性好的检测Cu2+的可视化荧光传感器。

2016年，Rao等[17]设计合成了一种二氧化硅包覆碳量子点和CdTe量子点复合的比率荧光探针。制备过程如图3所示。

图3 C-dot@SiO2@Q-dots比率荧光探针的合成过程

先用巯基乙酸(TGA)修饰CdTe量子点(Q-dots)，然后通过碳化二亚胺共价键与氨基功能化处理的二氧化硅包覆的碳量子点相结合，构建了一种双发射比率荧光探针。该探针在紫外灯激发下的发射峰分别在441 nm和605 nm处，线性范围为0.1～1.0 μmol·L-1，检出限低至0.096 μmol·L-1。该探针已成功应用于蔬菜和水果样品中Cu2+的检测，其加标回收率在96.7%～100.8%之间。该探针可广泛应用于实际样品中Cu2+的检测，具有很高的应用价值。

2 有机比率荧光探针

有机小分子比率荧光探针的检测机理大多是基于单纯的荧光打开或者荧光猝灭，近年来关于有机小分子比率荧光探针的研究逐渐吸引了众多科研工作者的注意。

2005年,Xu等[18]合成了一种基于分子内电荷转移(ICT)机制的有机比率荧光探针。在探针溶液中不断加入Cu2+后，探针在525 nm处的发射峰逐渐减弱，而在475 nm处的荧光逐渐增强，实现由绿色到蓝色的显著荧光颜色变化。

2009年，Xu等[19]设计合成了一系列基于萘二甲酰亚胺衍生物的比率荧光探针，均可实现对Cu2+的快速检测。研究发现，萘二甲酰亚胺的侧链取代基对探针的选择性和亲和力有一定影响，这为设计更多的比率荧光探针提供了方向。

2007年，Martínez等[20]合成了几种2-吲哚甲烷衍生物比率荧光探针。这几种探针检测Cu2+都有较好的选择性和灵敏度，有肉眼可见的颜色变化及较大的荧光发射峰红移。

罗丹明类荧光探针因合成方法成熟、荧光量子产率高已广泛应用于环境中Cu2+的检测[21]。2008年，Xiang等[22]设计合成了一种新型的罗丹明类小分子荧光探针4-N,N-dimethylaminobenzaldehyde hydrazone。该探针对Cu2+的检测机理是基于Cu2+促进的催化氧化作用，使罗丹明类小分子结构发生变化，导致荧光发射峰的红移，实现对Cu2+的可视化检测。荧光光谱显示该探针与Cu2+接触后，其发射峰从518 nm红移到585 nm，探针的绿色荧光逐渐减弱，橙色荧光逐渐增强，实现对Cu2+的可视化检测，同时该探针还具有很好的选择性。该检测机理也是一种新的发现，为罗丹明类小分子荧光探针用于重金属离子检测提供了研究方向。

2009年，Zhou等[23]设计合成了一种含芘基团的罗丹明大分子有机比率荧光探针。该探针中的芘基团对Cu2+具有较好的选择性，随着Cu2+的逐渐加入，会诱导含芘基团的罗丹明大分子的开环，导致罗丹明大分子在575 nm处的发射峰增强，在558 nm处的发射峰逐渐减弱，形成一种比率荧光探针。随着Cu2+浓度的增加，开环后的罗丹明大分子的红色荧光逐渐增强，从而实现对Cu2+的可视化检测。

2009年，Liu等[24]设计合成了一种通过官能团保护和去保护的有机比率荧光探针。该探针检测Cu2+的机理是基于Cu2+促进的脱硫缩醛反应。

2010年，Domaille等[25]合成了一种新型的氮杂环化合物RSC1，不仅可以实现对水环境中Cu2+的检测，还可实现对生物细胞中Cu2+的检测，开创了分析检测在生物应用中的又一个重要的里程碑，具有很高的实际应用价值。

2010年，He等[26]将香豆素分子与罗丹明分子巧妙地链接在一起，设计合成了一种基于荧光共振能量转移检测机理的比率荧光探针。

2012年，Yuan等[27]在其基础上进行了改进，合成了一种检测Cu2+的比率荧光探针。该探针具有高灵敏度、高选择性、低毒性和较好的细胞膜穿透性，能很好地应用于细胞中Cu2+的成像检测。

2012年，Maity等[28]设计合成了基于激发态分子内质子转移机理的2种有机小分子比率荧光探针HBTCo和HBTCu，分别用于选择性检测水中Co2+和Cu2+。当Co2+、Cu2+分别与HBTCo和HBTCu接触时，该探针通过分子内质子转移将HBT基团释放出来，形成荧光生色团，氮杂环部分分别与Co2+、Cu2+形成螯合物。该探针在390 nm处的荧光逐渐猝灭，在515 nm处的荧光逐渐增强，从而实现对Cu2+的可视化检测。

2013年，Chen等[29]设计合成了一种基于分子内电荷转移机制的检测Cu2+的比率荧光探针。该探针由4-羟基萘甲酰亚胺和2-吡啶甲酸合成，产率24%，方法简单。当在探针溶液中加入Cu2+时，探针的发射峰会产生一个从411 nm到554 nm的较大红移过程，这个红移过程与Cu2+促进吡啶甲酸酯水解导致的荧光分子内电荷转移有关。

2014年，Singh等[30]利用二萘嵌苯二酰亚胺与8-羟基喹啉复合制备了一种检测Cu2+的比率荧光探针。随着Cu2+的逐渐加入，PDI3在546 nm处的荧光逐渐猝灭，在526 nm处的荧光显著增强，荧光颜色由珊瑚红逐渐向淡粉色转变。该探针还可以实现对CN-的检测，检出限低至8×10-6mol·L-1。

2014年，Xu等[31]将罗丹明B与花青素结合制备出一种利用光诱导电子转移(PET)机理检测Cu2+的比率荧光探针CyRh-Cu，该探针已成功应用于水样中Cu2+的检测。

2015年，Zhao等[32]合成了一种具有单晶结构的基于硫代杯[4]芳烃的有机比率荧光探针，利用荧光滴定实验探究了该探针与Cu2+的螯合作用。该探针可检测不同浓度的Cu2+，Cu2+的浓度变化使得探针的检测机制也会发生变化，该方法为Cu2+的检测提供了一种新的思路。

3 无机-有机复合比率荧光探针

将具有特异性识别功能基团的有机小分子或生物分子与具有独特电学和光学特性的无机纳米材料(如纳米金、碳纳米管、半导体纳米颗粒等)相结合制备的无机-有机复合比率荧光探针为生物检测和生物成像提供了技术支撑，同时也为重金属离子和其它分子的检测创造了条件。

碳点作为半导体纳米材料中的明星材料具有许多优良的特性，如：荧光持久、水溶性好、无毒性等。2012年，Zhu等[33]首次利用对Cu2+有识别作用的有机小分子N-(2-aminoethyl)-N,N,N′-tris(pyridin-2-yl-methyl)ethane-1,2-diamine(AE-TPEA)修饰CQD形成CQD-TPEA，构建了CdSe@CQD-TPEA比率荧光探针。该探针具有高选择性、高灵敏度、抗光漂白能力强等优点，不仅可以实现对水样中Cu2+的检测，还可实现对生物细胞内Cu2+的检测和荧光成像。

2011年，Zong等[34]设计合成了一种有机复合型硅纳米颗粒的双发射比率荧光探针。其中纳米探针由有机染料异硫氰酸荧光素对其表面进行改性。该探针对Cu2+的检出限低至10 nmol·L-1，检测线性范围为1×10-7～8×10-7mol·L-1(R2=0.99)，在工业废水和湖水中的加标回收率分别为99.14%～103.8%和95.5%～95.14%。

2013年，Fu等[35]设计合成了一种基于特定生物分子的高灵敏度和高选择性的双光子比率荧光探针ATD@QD-E2Zn2SOD。该探针可对生物细胞内的Cu2+进行检测和生物成像，随着细胞内Cu2+浓度的增加，具有识别作用的生物分子E2Zn2SOD基团对Cu2+进行识别，此时荧光由红色逐渐转变成黄色。该无机-有机复合纳米荧光探针有2个发射峰，分别在515 nm(ATD)和650 nm(QD)，当加入Cu2+时，QD的红色荧光逐渐猝灭，ATD的绿色荧光保持不变。ATD的绿色荧光作为内标是一种参考信号，利用双光子显微镜(TPM)提高了Cu2+检测的准确度。该探针具有很高的灵敏度，对Cu2+检测的线性范围宽(10-7～10-3mol·L-1)，检出限可低至10 nmol·L-1。

2013年，Zhang等[36]首次利用金纳米团簇联合生物有机分子设计合成了一种比率荧光探针riboflavin-AuNCs(Ri-AuNCs)。Ri-AuNCs探针在375 nm处激发，在530 nm和840 nm处有2个发射峰，当在探针溶液中不断加入一定量的Cu2+后，Ri-AuNCs在840 nm处的荧光逐渐减弱，在530 nm处的荧光逐渐增强。该探针为Cu2+检测提供了一种新的方法，检出限为0.9 μmol·L-1，检测过程是可逆的，当加入EDTA时探针重新恢复初始状态，可重复利用。该探针在实际检测中具有重要的利用价值，也扩展了金纳米团簇的使用范围。

2014年，Ye等[37]首次利用稀土元素铕作为原料设计了一种有机金属配合物β-二酮铕，将该配合物与荧光碳点结合得到一种新型的比率荧光探针C-dots-BHHCT-Eu3+，可实现对Cu2+的可视化检测。

4 高分子纳米复合比率荧光探针

高分子聚合物纳米粒子是近年来发展较为迅速的领域，将其应用于分析检测也开创了分析检测中的一个重要里程碑。

2009年，Frigoli等[38]设计了一种核壳结构的双发射纳米粒子，纳米粒子的表面由配体环拉胺修饰，将2种荧光素9,10-联苯蒽(供体，D)、PM567(受体，A)嵌入高分子聚合物纳米粒子核结构中，荧光素A与D在Cu2+的激发下会持续引起荧光共振能量转移。该检测方法证实了高分子聚合物纳米粒子作为一种很实用的模板，将其与荧光化学传感器相结合，利用荧光共振能量转移对金属离子进行检测，进而将荧光探针引入纳米级的概念，具有巨大的应用潜力。

2011年，Chan等[39]基于金属离子促进的纳米粒子团聚效应诱导的荧光猝灭，用羧基功能化的半导体高分子量子点PS-COOH作为比率荧光探针高灵敏度检测Cu2+与Fe2+。

2013年，Wu等[40]用螺吡喃功能化修饰的半导体高分子量子点作为荧光传感器，利用其光诱导效应对Cu2+进行超灵敏和比率荧光检测。其检测机理是基于探针在紫外光诱导效应下产生的部花青能选择性地结合Cu2+进而诱导福斯特能量转移。首先利用CO-520修饰SP，再与高分子量子点PPE和PFBT结合分别得到SP-PPE和SP-PFBT。加入Cu2+后，在紫外光的照射下能量开始从高分子量子点PPE转移到PFBT，当调整溶液体系的pH值并用白炽灯照射时，该结构又是可逆的。用高分子量子点制备简单的、高灵敏度、经济可行的Cu2+比率荧光探针，为其它金属离子的检测提供了新的方向，具有很重要的研究价值。

5 展望

近年来，应用比率荧光探针检测Cu2+已经取得了一些显著成果，比率荧光探针不仅消除了探针自身的不稳定性，也削弱了检测环境带来的误差，为Cu2+的可视化检测提供了可能性。比率荧光探针作为一种新兴的荧光探针检测方法，将会在环境监测、生物成像、医学领域、食品检测等各个领域发挥重要的作用。同时，也坚信，在科研工作者的不断努力下，最终会设计合成出更多的灵敏度高、选择性好、抗干扰能力强、合成简便的比率荧光探针。

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Research Progress in Copper Ion Ratiometric Fluorescent Probe

ZHAO Yuan1,2,CHEN Tao1,2*,SUN Shao-fa1,2

(1.HubeiCollaborationInnovativeCenterforNon-PowerNuclearTechnology,HubeiUniversityofScienceandTechnology,Xianning437100,China;2.SchoolofNuclearTechnologyandChemistry&Biology,HubeiUniversityofScienceandTechnology,Xianning437100,China)

Inrecentyears,ratiometricfluorescentprobeasanewvisualdetectionmethod,hasreceivedextensiveattentions.Ratiometricfluorescentprobeimprovesthedynamicresponserangethroughthechangeofpeakintensityratio.Inaddition,throughtheestablishmentofinternalstandard,theinterferenceofvariablefactorshavebeengreatlyweakened,suchasprobeconcentration,temperature,polarity,pHvalueofenvironment,stabilityoftheprobe,andthequantitativedetectionoftargetanalyteshasrealized.Ratiometricfluorescentprobehasbeenwidelyappliedtodetectheavymetalions.Thesyntheticmethodsandthedesignideasofcopperion(Cu2+)ratiometricfluorescentprobesinrecentyearsarereviewedinthispaper.AndtheapplicationprospectanddevelopmentdirectionofCu2+ratiometricfluorescentprobeintheanalysisanddetectionareprospected.Theresultsrevealthatselectivity,sensitivityandvisualdegreeofCu2+ratiometricfluorescentprobehaveremarkablyimproved,andtheprobewillbeexpectedtobeonekindofwidelyusedfunctionalfluorescentsensorswithexcellentperformances.

ratiometricfluorescentprobe;copperion;detection

湖北省自然科学基金项目(2016CFB209)，湖北科技学院培育科研项目(2016-18X046)，湖北科技学院博士基金项目(BK1515)

2017-01-10

赵媛(1988-)，女，河南信阳人，助教，研究方向：荧光探针分析检测，E-mail:746652678@qq.com；通讯作者：陈涛，博士，讲师，E-mail:taochen518@163.com。

10.3969/j.issn.1672-5425.2017.06.003

O653

A

1672-5425(2017)06-0012-06

赵媛，陈涛，孙绍发.铜离子比率荧光探针的研究进展[J].化学与生物工程，2017，34(6)：12-17.