甲氨蝶呤治疗异位妊娠应用效果及影响因素

黄爱贤

·论著·

甲氨蝶呤治疗异位妊娠应用效果及影响因素

黄爱贤

目的 探讨甲氨蝶呤治疗异位妊娠的临床疗效，并分析影响甲氨蝶呤临床疗效的相关因素，为临床治疗提供参考依据。方法 102例异位妊娠患者均给予甲氨蝶呤治疗，观察患者的临床疗效及治疗前后包块直径、血人绒毛膜促性腺激素(hCG)水平变化；并通过单因素分析和多因素Logistic回归分析法分析影响甲氨蝶呤临床疗效的相关因素。结果 治疗2周后，102例患者中有效73例(71.57%)，无效29例(28.43%)，患者的包块直径及血清β-HCG水平均明显低于治疗前(P<0.05)；血β-hCG水平、包块直径对甲氨蝶呤的临床疗效有明显影响(P<0.05)；多因素Logstic回归分析显示，血β-hCG、包块直径为影响甲氨蝶呤治疗成功的独立危险因素(P<0.05)。结论 甲氨蝶呤治疗异位妊娠具有一定疗效，血hCG水平、包块直径是影响甲氨蝶呤临床疗效的重要因素。

异位妊娠；甲氨蝶呤；临床疗效；影响因素；分析

异位妊娠是临床中比较常见的一种急腹症，系受精卵未能够于子宫腔体内着床所造成，因而又被称为宫外孕。异位妊娠患者主要临床表现为停经、阴道出血，严重者会出现晕厥、休克，如果未得到有效治疗，甚至导致患者死亡的发生[1]。目前，对于异位妊娠的临床常用治疗方案为手术治疗、保守治疗，保守治疗的常用药物有米非司酮、甲氨蝶呤等，其中甲氨蝶呤为国内外公认的治疗异位妊娠的有效药物，取得了显著疗效[2,3]。不过，临床中发现有部分患者行甲氨蝶呤治疗后效果较差，对患者身心健康造成影响。因此，积极探寻影响甲氨蝶呤临床疗效的相关因素具有重要意义。本研究对甲氨蝶呤的临床疗效及其影响甲氨蝶呤临床疗效的相关因素进行了分析，旨在为临床治疗提供参考依据，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2013年1月至2016年1月我院收治的102例异位妊娠患者作为研究对象，均符合异位妊娠的诊断标准[4]，均经B超、实验室检查等确诊。102例患者中，年龄18～41岁，平均年龄(28.91±5.64)岁；血β-hCG水平367～4 769 U/L，平均(2 286±1 053)U/L；停经34～78 d，平均(47.35±9.24)d；包块直径1.1～4.7 cm，平均(2.59±1.04)cm；血孕酮水平13.2～67.9 mmol/L，平均(40.93±18.71)mmol/L。本研究经医院伦理委员会研究同意，并与患者及家属签署知情同意书。

1.2 入选与排除标准

1.2.1 入选标准：①均为初治患者；②年龄在18岁以上者；③无流产或者破裂者；④均给予甲氨蝶呤治疗；⑤病历资料完整者。

1.2.2 排除标准：①凝血功能异常或者肝肾功能严重不全者；②明显内出血者；③血人绒毛膜促性腺激素(hCG)水平>5 000 U/L、包块直径>5 cm者；④存在甲氨蝶呤禁忌证者。

1.3 方法

1.3.1 治疗方法:102例患者均给予甲氨蝶呤(江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H32020854)肌内注射治疗，其中37例患者给予剂量为1 mg/kg的单次治疗；余65例患者给予分次治疗，将总量为1 mg/kg的甲氨蝶呤分为3次用药，分别于第1、3、5天用药。1周为1个疗程，治疗2周后观察临床疗效。

1.3.2 疗效评价:参照《妇产科学》中的疗效标准进行评价[5]，分为有效和无效。①有效：治疗2周后患者血β-hCG明显持续降低，连续3次复查结果均为阴性；患者阴道出血量较治疗前明显减少；包块明显缩小，腹痛基本消失或明显减轻。②无效：治疗2周后患者血β-hCG水平无明显降低或者升高；输卵管破裂、腹痛明显加剧或者阴道出血量无明显减少。

1.4 观察指标 (1)观察患者临床疗效、不良反应；(2)比较患者治疗前后包块直径及血清β-HCG水平；(3)通过单因素分析和多因素Logistic回归分析法分析影响甲氨蝶呤临床疗效的相关因素。

2 结果

2.1 临床疗效 治疗2周后，102例患者中有效73例(71.57%)，无效29例(28.43%)。

2.2 治疗前后包块直径及血清β-HCG水平变化 治疗2周后，患者的包块直径及血清β-HCG水平均明显低于治疗前，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

时间包块直径(cm)β-HCG(U/L)治疗前2.59±1.042286±1053治疗后1.33±0.67234±39t值10.28619.668P值0.0000.000

2.3 不良反应 治疗期间，102例患者中出现口腔溃

疡、皮疹各2例，恶心呕吐9例，均可耐受，并未影响治疗，不良反应发生率为12.75%。其中65例分次用药患者中口腔溃疡1例，恶心呕吐4例，不良反应发生率为7.69%；37例单次用药患者中口腔溃疡1例，皮疹2例，恶心呕吐5例，不良反应发生率为21.62%。单次用药的不良反应发生率明显高于分次用药(χ2=4.114，P<0.05)。

2.4 影响甲氨蝶呤临床疗效的单因素分析 单因素分析结果显示，血β-hCG水平、包块直径对甲氨蝶呤的临床疗效有明显影响(P<0.05)；年龄、盆腔积液深度、血孕酮水平、停经时间、子宫内膜厚度、用药方式对甲氨蝶呤的临床疗效无明显影响(P>0.05)。见表2。

表2 影响甲氨蝶呤临床疗效的单因素分析 例(%)

2.5 影响甲氨蝶呤临床疗效的多因素分析 根据检验水准(α入=0.05，α出=0.1)和临床经验将单因素分析结果中有意义的因素，血β-hCG、包块直径(赋值：连续变量)作为自变量，以治疗有效(赋值：无=0，有=1)作为因变量进行多因素Logstic回归分析显示，结果显示，血β-hCG、包块直径为影响甲氨蝶呤治疗成功的独立危险因素(P<0.05)。见表3。

3 讨论

近年来，随着影像学和实验室诊断水平的不断提高与发展，异位妊娠早期诊断效果明显提高。在临床中，手术切除和药物保守疗法为治疗异位妊娠的两种主要治疗方案，患侧输卵管行手术切除治疗可能会给有生育要求的女性造成严重影响，增加了再次妊娠难度[6]。保守疗法在异位妊娠的治疗中占据重要地位，具有以下几个方面的优点，(1)治疗费用要明显低于手术；(2)可减轻对患者生育功能的影响；(3)避免了手术痛苦和术后并发症，减轻了对患者生理健康的影响。因此，保守疗法在异位妊娠治疗中具有重要意义[7]。甲氨蝶呤为治疗异位妊娠的常用药物，属于二氢叶酸还原酶抑制剂的一种，与二氢叶酸还原酶相结合之后可造成四氢叶酸合成障碍的发生，从而起到干扰细胞DNA合成的作用；滋养细胞对甲氨蝶呤的敏感性较高，用药后能够抑制滋养细胞的生长、增殖，减少了中间型、合体型滋养细胞的形成，破坏了绒毛组织，造成胚胎组织坏死、变性的发生，从而起到治疗的作用[8]。

表3 影响甲氨蝶呤临床疗效的多因素分析

本研究中，共有102例患者接受甲氨蝶呤保守治疗，经过2周治疗之后，其中有效73例，有效率为71.57%，提示甲氨蝶呤治疗异位妊娠具有一定疗效，与临床相关研究结果相近[9]。同时，不良反应发生率为12.75%，以口腔溃疡、皮疹、恶心呕吐为主，但并未影响患者治疗。但是在行药物保守治疗之前，应当正确评估患者的整体状况，对患者治疗结果有一定预测，对符合药物保守治疗指征患者可给予药物治疗；在治疗过程中要密切观察患者病情变化情况，根据患者临床症状、实验室指标水平作出评价，对疗效差、病情加剧的患者要及时行手术治疗，以免造成严重伤害。本研究中，有29例行甲氨蝶呤治疗后无效。因此，影响甲氨蝶呤保守治疗成功的相关因素成为临床工作者研究的一个重点课题。

本研究中，经过单因素分析发现，患者入院时的血β-hCG水平、包块直径对甲氨蝶呤的临床疗效有明显影响。张皙洁等[10]的研究中均指出，入院时异位妊娠患者血β-hCG水平越高，包块直径越大，保守治疗的成功率越低，与本研究结果相近。β-hCG为糖蛋白激素的一种，主要是由绒毛滋养层合体细胞分泌，在早期正常发育宫内妊娠中，绒毛滋养层所分泌的β-hCG水平较高且呈持续升高趋势，隔日测量时血β-hCG水平即可出现翻倍增加。异位妊娠患者的受精卵着床比较，因而在早期时血β-hCG水平亦会出现明显升高，但是由于输卵管的内部环境比较差，如绒毛发育不良，血供欠佳，此时血β-hCG水平升高时间与正常发育宫内妊娠的相较会明显延长，在临床中较高水平的血β-hCG提示滋养细胞血供较丰富，此时植入周围组织的深度较深。本研究中亦发现，随着患者血β-hCG逐渐升高，甲氨蝶呤治疗有效率逐渐降低。进一步分析发现，治疗前患者血β-hCG水平为影响甲氨蝶呤治疗成功的独立危险因素。

阴道B超检查可以准确判断异位妊娠患者包块直径的大小，包块直径反映了孕囊发育程度，因而包块直径也可作为药物治疗有效与否的一个参考指标。多数学者也认为，异位妊娠患者的病灶越小，其保守治疗的有效率越高[11]。本研究中，包块直径<1 cm的8例患者中治疗均有效，而随着包块直径增加，患者有效率逐渐降低，而>3 cm的患者，其有效率仅为52.17%。通过多因素进一步分析发现，包块直径为影响甲氨蝶呤治疗成功的一个独立危险因素。

停经天数在一定程度上反映了胚胎着床时间和滋养细胞数目，停经时间越短，其保守治疗的成功率越高。但是，异位妊娠患者停经时间与药物保守治疗效果的关系亦存在一定争议。本研究中发现，随着停经天数延长，患者治疗有效率虽然有一定降低，但并无统计学差异，提示经天数与保守治疗的疗效无明显关系。由于部分异位妊娠后患者的受孕时间和停经天数并不是完全一致的，关于此项争论还需要扩大样本量进一步研究证实。

综上所述，甲氨蝶呤治疗异位妊娠具有一定疗效，血hCG水平、包块直径是影响甲氨蝶呤临床疗效的重要因素。不过本研究样本量偏少，且未对患者的远期疗效如宫内妊娠率等进行随访观察，因此在随后的研究中，可扩大样本量，延长随访观察时间，进一步研究证实。

1 Laganà AS,Vitale SG,De Dominici R,et al.Fertility outcome after laparoscopic salpingostomy or salpingectomy for tubal ectopic pregnancy A 12-years retrospective cohort study.Ann Ital Chir,2016,18:87.

2 Alsammani MA,Moona NA.Predictors of Success of a Single-Dose Methotrexate in the Treatment of Ectopic Pregnancy.J Obstet Gynaecol India,2016,66:233-238.

3 曾凡湘,史道华,邓婕,等.甲氨蝶呤治疗异位妊娠的疗效及其影响因素分析.中国临床药理学杂志,2015,31:348-350.

4 乐杰主编.妇产科学.第7版.北京:人民卫生出版社,2010.109-110．

5 谢幸,苟文丽主编.妇产科学.第8版.北京:人民卫生出版社,2013.55-56．

6 Practice Committee of American Society for Reproductive Medicine.Medical treatment of ectopic pregnancy:a committee opinion.Fertil Steril,2013,100:638-644.

7 郭艳巍,周冰峰,周桂云,等.异位妊娠药物保守治疗失败相关因素分析.临床和实验医学杂志,2016,15:77-79.

8 Kutuk MS,Subasioglu A,Uludag S,et al.The effect of parental 5,10-methylenetetrahydrofolate reductase 677C/T and 1298A/C gene polymorphisms on response to single-dose methotrexate in tubalectopic pregnancy.J Matern Fetal Neonatal Med,2016,2:1-6.

9 Racková J,Driák D,Neumannová H,et al.Use of methotrexate in the ectopic pregnancy and pregnancy of unknown location.Ceska Gynekol,2016,81:140-146.

10 张皙洁,杨越波,李小毛,等.影响异位妊娠药物保守治疗效果的因素分析.中国妇产科临床杂志,2011,12:342-344.

11 Pantoja Garrido M,Cabezas-Palacios MN,Tato-Varela S.Multidose treatment of methotrexate in cornual ectopic pregnancy.Ginecol Obstet Mex,2016,84:319-323.

10.3969/j.issn.1002-7386.2017.12.026

221700 江苏省丰县人民医院妇科

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1002-7386(2017)12-1848-03

2016-11-17)