化放疗序贯联合深部热疗对局限期小细胞肺癌的疗效影响

韩文峰 郑亚珍 李朝岗 程晓云 安永献

·论著·

化放疗序贯联合深部热疗对局限期小细胞肺癌的疗效影响

韩文峰 郑亚珍 李朝岗 程晓云 安永献

目的 探讨化放疗序贯联合深部热疗对局限期小细胞肺癌的疗效及预后影响。方法 89例局限期小细胞肺癌患者随机分为对照组和观察组，对照组43例，观察组46例。对照组给予序贯化放疗，观察组序贯化放疗基础上给予深部热疗，比较2组患者的近远期疗效及毒副反应发生情况。结果 对照组有效率81.4%，观察组有效率89.1%、2组比较差异无统计学意义(P>0.05)；对照组无进展生存时间8.0个月，观察组无进展生存时间9.5个月，差异有统计学意义(P<0.05)；对照组平均生存时间19.0个月，观察组平均生存时间23.2个月，差异有统计学意义(P<0.05)；对照组和观察组毒副反应比较，观察组白细胞减少发生率低，和对照组比较差异有统计学意义(P<0.05)，其它毒副作用比较差异无统计学意义(P>0.05)。结论 局限期小细胞肺癌采用化放疗序贯联合深部热疗的治疗方案，临床效果较好，值得推广应用。

小细胞肺癌；局限期；深部热疗；化疗；放疗

小细胞肺癌约占全部肺癌的20%，多发生于肺中央部，生长迅速，其生物学特性是恶性程度高、倍增时间短、转移发生早而广泛，小细胞肺癌是肺癌中分化低，恶性程度最高的一个类型。20世纪70年代以后，临床研究认识到小细胞肺癌对化疗药物远比非小细胞肺癌敏感，从而将肺癌分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌，此后，全身化疗加局部放疗成为小细胞肺癌的标准治疗；对于局限期小细胞肺癌，诱导化疗2周期后给予放疗，放疗结束后再给予4个周期化疗的序贯化放疗模式是目前国内最常采用的治疗方案[1]；虽然序贯化放疗模式为小细胞肺癌的主要治疗方法，具有疗效肯定，不良反应患者能够耐受，可以延迟局部复发及远地转移时间，但仍存在继发耐药明显，复发率高，总体预后差的劣势等[2-4]，本研究选取89例局限期小细胞癌患者，采取序贯化放疗联合热疗的治疗方案进行治疗，观察其临床效果及预后。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取我院2011年8月至2015年3月收治的 89例患者为研究对象，通过病史采集，胸、腹部CT平扫及增强检查、纤维支气管镜检查咬检取病理及免疫组化检查，符合局限期小细胞肺癌诊断标准，确诊为局限期小细胞肺癌；其中男51 例，女 38 例；年龄38～68岁，平均年龄(56±4)岁。采用随机方法将患者分为观察组和对照组，其中观察组46例，对照组43例。2组一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准：①符合局限期小细胞肺癌诊断标准；②至少有1个以上的可测量病灶或可评估病灶；③患者卡氏评分>70分，并且预计生存期>3个月；④患者依从性好；⑤该研究通过了我院伦理委员会的审查，并签署了知情同意书。

1.2.2 排除标准：①患有严重心脑血管疾病及肝肾功能不全患者；②有精神病史着；③患有严重传染性疾病者；④其他原因不能耐受治疗的患者。

1.3 治疗方法 对照组患者给予EP方案化疗，依托铂苷120 mg/m2，静脉滴注，第1～3天，顺铂25 mg/m2，静脉滴注，第1～3天，3周为1个周期，化疗2个周期后给予6 MV直线加速器调强放疗，剂量56 Gy，每次剂量200 cGy，每周5次，共28次；放疗结束后继续给予EP方案化疗4次；观察组在化疗药物输注同时或放疗结束后，立即采用深圳和佳公司微波热疗机进行深部热疗，加温至 39℃～42℃，每次持续60 min，每周2次，直至全部疗程结束。

1.4 评价标准

1.4.1 疗效评价:按照RECIST实体瘤客观指标评价标准分为完全缓解(complete response，CR)，部分缓解(partial response，PR)，稳定(stable disease，SD)及进展(progression disease，PD)。有效率(response rate,RR)(%)=(完全缓解例数+部分缓解例数)/总例数×100%，计算并比较2组患者的无进展生存时间及中位生存时间。化疗不良反应按照WHO抗肿瘤药物急性和亚急性分度标准进行评价，分为0～Ⅳ级。每2周期进行疗效评定，达到CR或PR病例4周后复查确认疗效。

1.4.2 随访:治疗结束后每1～3个月随访1次，采用电话、门诊复查、必要时住院相结合的方式随访，门诊随访为主，截止时间2017 年2月21日。

1.5 统计学分析 应用SPSS 17.0统计软件，计数资料采用χ2检验，无进展生存时间和中位生存期采用 Kaplan-Meier方法，组间差异应用log-rank检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效比较 对照组和观察组的有效率分别81.4%和89.1%，2组比较差异无统计学意义(P>0.05)；对照组无进展生存时间(8.0±1.2)个月，观察组无进展生存时间(9.5±1.3)个月，比较差异有统计学意义(P<0.05；对照组平均生存时间(19.0±2.1)个月，观察组平均生存时间(23.2±2.4)个月，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1,图1、2。

表1 2组临床疗效比较 例

图1 对照组和观察组无进展生存时间生存曲线图(月)

图2 对照组和观察组中位生存时间生存曲线图(月)

2.2 毒副反应比较 对照组和观察组毒副反应比较 观察组白细胞减少发生率低，和对照组比较差异有统计学意义(P<0.05)，其他毒副作用比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

3 讨论

一般认为小细胞肺癌起源于支气管粘膜或腺上皮内的嗜银细胞，也有人认为其起源于支气管粘膜上皮中可向神经内分泌分化的干细胞。小细胞肺癌是肺癌中分化最低，恶性程度最高的一型。多发生于肺中央部，生长迅速，转移较早。广泛期小细胞肺癌自然生存期一般3～4周，局限期一般为6个月。近三十年来研究表明，小细胞肺癌是在所有治疗敏感肿瘤中最难治愈的一种，目前治疗小细胞肺癌多采用化放疗结合的方法治疗，尤其是首治是否规范对其预后尤为关键。近年来，新的更高生物学活性抗癌药物的临床应用，从一定程度上延长了小细胞肺癌患者的生存期，但总的来小细胞肺癌复发率高，长期生存率低，所以寻找积极有效的治疗方法，联合应用于小细胞肺癌的治疗，降低复发率对局限期小细胞肺癌的治疗有重要意义[5]。

表2 2组患者不良反应发生情况比较 例

热疗是利用热的生物学效应治疗恶性肿瘤的一种治疗方法，就是通过各种加热技术和方法，使肿瘤患者体内的肿瘤病灶的温度升高到一定程度，利用热效应杀灭肿瘤细胞的一种治疗方法，热疗自1985年获美国FDA批准后，已成为继手术、放疗、化疗和生物治疗之后的又一新型肿瘤治疗方法。热疗对恶性肿瘤细胞有直接杀灭作用，热疗可使细胞膜结构发生改变，从而导致细胞膜转运蛋白和相应的受体发生改变，并可损伤细胞器，抑制遗传物质的合成和信息转导，影响蛋白质等大分子的合成和稳定性，从而杀伤肿瘤细胞；热疗作为一种刺激因子，能够激活线粒体，可通过释放凋亡诱导因子，诱导细胞膜肿瘤坏死因子等死亡受体相应配体的表达，通过增强凋亡调节基因的表达等方式诱导肿瘤细胞凋亡；肿瘤患者的免疫功能多较低下，热疗可以产生热休克蛋白，热休克蛋白可以激活人体特异性免疫功能，杀死肿瘤细胞；同时热休克蛋白定位于肿瘤细胞的细胞膜上，是自然杀伤细胞的识别靶点，识别后将肿瘤细胞清除。并且肿瘤组织血管发育不完整，当温度较高时更易形成血栓，阻断肿瘤新生血管的形成，切断肿瘤的营养供应，从而杀灭肿瘤细胞；肿瘤细胞热敏性高于正常细胞，人体正常组织和恶性肿瘤组织血管结构及内部微循环上存在较大差别，正常组织温度增加时毛细血管扩张，血流加速，可以很快将热量带走，而肿瘤内血管结构不完整，走形迂曲，血流相对贫乏，且不受正常机体的调控，加热后肿瘤散热困难，造成热量蓄积，直接杀灭肿瘤细胞；由于热疗可以通过多种机制杀灭肿瘤细胞，因此热疗在多种实体瘤治疗中取得了很好的疗效[6,7]。

热疗和放疗联合应用具有协同作用，乏氧细胞对放疗抗拒，热疗可以增加肿瘤周围及内部的血流量，肿瘤氧分压增高，从而改善了恶性肿瘤的乏氧状态，增加了放疗的敏感性，加大了对肿瘤细胞的杀伤作用；处于细胞周期S期的肿瘤细胞对放疗抗拒，但对热疗高度敏感，二者联用有协同作用；热疗可以抑制肿瘤细胞放射治疗损伤的修复作用，尤其抑制DNA单链断裂的修复，抑制肿瘤细胞的分裂增殖；热疗的杀伤肿瘤细胞主要依赖于热量蓄积所致的热损伤，肿瘤血供好的部位热量不容易蓄积，而肿瘤中央部位血供较差，热量容易蓄积，对肿瘤细胞的杀灭作用较大，而放疗局部失败的主要原因为肿瘤中央的局部复发，二者联合应用具有协同作用[8]。

热疗与化疗联合应用可以提高化疗药物的疗效，对化疗药物具有增敏作用，因为热疗可以影响肿瘤组织血液灌注，提高局部化疗药物浓度，增加疗效；热疗可以增加细胞膜的通透性，使化疗药物更易于进入细胞内部，使细胞内具有较高的药物浓度，对肿瘤细胞杀伤作用增强；热疗还通过抑制DNA修复和多药耐药糖蛋白的表达，来增加癌细胞对化疗药的敏感性，减少或逆转肿瘤耐药性的发生，使癌细胞更容易被杀伤。在热疗作用下，外周血单核细胞会分泌粒细胞集落刺激因子，通过粒细胞落刺激因子的调节作用，提升白细胞，对放化疗引起的骨髓抑制具有保护作用[9,10]。

本研究通过化放疗序贯联合深部热疗治疗局限期小细胞肺癌的疗效观察可以看到，对照组无进展生存时间7.9个月，观察组无进展生存时间9.5个月，差异有统计学意义(P<0.05)；对照组中位生存时间18个月，观察组中位生存时间23个月，差异有统计学意义(P<0.05)；毒副反应方面可以看出观察组骨髓抑制较轻，差异有统计学意义。

综上所述，深部热疗联合序贯化放疗治疗局限期小细胞肺癌具有远期疗效好，毒副作用小的优势，值得临床推广应用。

1 殷蔚伯主编.肿瘤放射治疗学.第4版.北京：中国协和医科大学出版社,2008.601-603.

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3 Salama JK,Hodgson L,Pang H,et al.A pooled analysis of limited-stage small-cell lung cancer patients treated with induction chemotherapy followed by concurrent platinum-based chemotherapy and 70 Gy daily radiotherapy:CALGB 30904.Thorac Oncol 2013,8:1043-1049.

4 Salgia R,Weaver RW,Mc Cleod M,et al.Prognostic and predictive value of circulating tumor cells and CXCR4 expression as biomarkers for a CXCR4 peptide antagonist in combination with carboplatin-etoposide in small cell lung cancer:exploratory analysis of a phase II study.Invest New Drugs,2017,15:617-622.

5 Kyoung JL,Eun JL,Gyu YH,et al.The start of chemotherapy until the end of radiotherapy in patients with limited-stage small cell lung cancer.Korean Journal of Internal Medicine,2013,28:449.

6 赵晓叶，郝丽霞，付英秀，等．放疗结合热疗治疗晚期肿瘤的疗效观察.河北医药,2012,34:2970-2971．

7 胡新彦,刘纯一,张静,等.和谐互动护理新模式在晚期肺癌热疗中的临床获益性研究.河北医药,2015,37:309-310.

8 Salama JK,Hodgson L,Pang H,et al.A pooled analysis of limited-stage small-cell lung cancer patients treated with induction chemotherapy followed by concurrent platinum-based chemotherapy and 70 Gy daily radiotherapy:CALGB 30904. Thorac Oncol,2013 8:1043-1049.

9 Lokerse WJ,Bolkestein M,Ten H,et al.Investigation of Particle Accumulation,Chemosensitivity and Thermosensitivity for Effective Solid Tumor Therapy Using Thermosensitive Liposomes and Hyperthermia.Theranostics,2016,6:1717-1731.

10 Harima Y,Ohguri T,Imada H,et al.A multicentre randomised clinical trial of chemoradiotherapy plus hyperthermia versus chemoradiotherapy alone in patients with locally advanced cervical cancer.Int J Hyperthermia,2016,32:801-808.

10.3969/j.issn.1002-7386.2017.12.014

073000 河北省定州市，河北省第七人民医院肿瘤科

R 734.2

A

1002-7386(2017)12-1811-03

2017-01-23)