Q开关1064 nm Nd:YAG激光治疗黄褐斑所致点状色素减退：2年随访研究

王 燕 高 磊 张 倩 胥 莉 杜小静



·论著·

Q开关1064 nm Nd:YAG激光治疗黄褐斑所致点状色素减退：2年随访研究

王 燕1*高 磊2*张 倩3胥 莉4杜小静5

目的： 了解大光斑低能量模式Q开关1064 nm激光治疗黄褐斑后所致点状色素减退恢复情况。方法： 对大光斑低能量模式Q开关1064 nm Nd:YAG激光治疗5次以上的180例黄褐斑患者随访2年。结果： 15例出现点状色素减退(8.33%)，2年后1例痊愈，2例有改善，13例无变化。结论： 大光斑低能量Q开关1064 nm激光治疗黄褐斑所致的点状色素减退斑可持续2年以上。

Q开关1064 nm Nd:YAG激光; 黄褐斑; 点状色素减退

黄褐斑是中年女性常见的色素增加性皮肤病，主要表现为面部对称性褐色斑片，可以发生在任何种群，但在深肤色人群如南亚、拉丁美洲和黑人中患病率更高[1]。其病因包括怀孕、不当化妆品、遗传因素、血管因素、激素治疗等[2-4]。临床上，黄褐斑的分型为中央型、颧型和下颌型。既往基于wood灯黄褐斑的组织分型：表皮型、真皮型和混合型，争议很大，韩国学者[5]通过56例黄褐斑患者病理学分析发现所有的黄褐斑皮损表皮基底层色素都比周围正常皮肤的色素含量增加，提示没有纯粹真皮型黄褐斑的存在，刘华绪等[6]国内学者通过反射式共聚焦显微镜图像分析了数百例患者也证实了没有真皮型黄褐斑。

黄褐斑的治疗仍然具有很大的挑战，特别对于深肤色种群，难点在于减少黄褐斑色素的同时不发生色素减退或色素沉着。防晒是第一位，宽谱防晒霜、防护帽、防护镜、面纱等都是可以采取的防晒手段。传统的治疗方法：外用去色素成分如氢醌、壬二酸和曲酸经常与其它外用治疗相结合，如维A酸、外用激素和化学剥脱等。近年来，越来越多的报道显示激光可以选择性的祛除黄褐斑区域的色素。既往使用传统的高能量密度Q开关1064 nm Nd；YAG激光[high-fluence Q-switched Nd: YAG laser(QSNYL)]治疗黄褐斑有效，但有较高的炎症后色素沉着的风险， 韩国学者[7]最早尝试Q开关大光斑低能量1064 nm Nd:YAG激光治疗黄褐斑，其机制并未完全明确，推测可能是大光斑的亚光热能量密度 (<5 J/cm2)作用下，黑素颗粒被击碎并分布在胞浆中，而不伴有细胞的破坏，也就是亚细胞选择性热分解[sub cellular selective thermolysis(SSP)]理论。临床上大光斑低能量1064 nm激光虽然有效，但也有一些副作用，例如激光所致的点状色素减退，目前国内少见有关于激光所致的点状色素减退的相关研究，本文将总结几个中心随访2年的点状色素减退情况，以利于临床上该项技术减少点状色素减退并发症，提高患者治疗安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 患者纳入标准(1)无锡尚美整形美容医院激光美容中心、安徽界首市高新昌诊所和山东中医药大学附属第二医院激光治疗中心共三个中心经临床医生确诊的黄褐斑患者；(2)签署知情同意书接受Q开关1064 nm Nd:YAG激光治疗，未接受其他治疗方案；(3)按时复诊，完成至少五次治疗，接受随访。患者排除标准：(1)黄褐斑合并颧部褐青色痣患者；面部合并湿疹或光敏性皮损等；(2)未能完成至少5次治疗；或随访脱落；

纳入研究的患者均为女性，年龄25～45岁，平均(34.5±2.3)岁，共计180例患者入组本研究。

1.2 治疗方法 签署知情同意书后，治疗前清洁面部，数码相机记录面部情况。治疗采用Q开关1064 nm Nd；YAG激光 (Spectra VRM, Lutronic, Ilsan, Korea)，光斑7 mm，能量密度1.5～2.5 J/cm2，根据临床反应调整，频率10 hz，全部治疗光斑数为1500～2000，治疗终点为出现局部微红斑片。治疗后即刻保湿面膜贴敷15 min，治疗间隔为每2～3周一次，不超过10次。术后注意保湿和外用宽谱防晒产品。

1.3 随访 每次治疗前照相，观察有无副反应并记录，治疗后每半年随访一次，共4次。

2 结果

180例完成随访的患者中，15例(8.33%)患者出现程度不同的点状色素减退(表1)。平均出现点状色素减退的次数为(6.13±1.60)次。不同区域出现色素减退比例有差别，但无统计学意义。虽然随着时间延长有些改善，但2年内只有1例痊愈(图1)。

表1 15例患者出现不同程度的点状色素减退地域分布

图1 a、b：1例患者黄褐斑点状色素减退治疗前，c、d：患者接受非剥脱点阵激光治疗3次后色素减退基本痊愈

3 讨论

黄褐斑是一类病因复杂，发病机制尚未完全明确的表皮色素增加性皮肤病，其复杂的发病机制和多因素作用增加了治疗的困难性。传统的治疗包括中医药、局部外用脱色剂等，近10年来激光在黄褐斑治疗领域展现了较大的潜力。2008年开始有大光斑低能量Q开关1064 nm Nd:YAG激光治疗黄褐斑有效的报道[7，8]，韩国人称之为激光调色(laser toning)，电镜下观察该技术可以实现清除黑素小体、破坏黑素细胞的树枝状结构而并不完全破坏黑素细胞[8]。之后的数年间亚洲多个国家学者报道了此方法治疗黄褐斑的疗效和安全性[9，10]。

大光斑低能量Q开关1064 nm Nd:YAG激光治疗黄褐斑的常见并发症是炎症后色素沉着、停止治疗后迅速复发[8]和点状色素减退(mottled hypopigmentation，guttate hypopigmentation, macular hypopigmentation,leukoderma, punctate leucoderma)[11-17]。韩国学者Kim等[11]首先报道了大光斑低能量Q开关1064 nm激光治疗黄褐斑时出现的点阵色素减退，之后Kim等[12]和香港Chan团队[13]进行了分析,这种点状色素减退在泰国发生率13.6%，韩国8%，其发生的确切病理生理机制并不清楚，推测可能与激光能量过大、光斑不均匀、累积剂量过大或合并脱色剂等因素相关[13]。大光斑低能量1064 nm Nd:YAG激光治疗黄褐斑在中国非常普遍，但尚未报道过治疗后出现点状色素减退情况。我们多中心研究显示大光斑低能量1064 nm Nd:YAG激光治疗黄褐斑所致的点状色素减退发生率为8.33%，与韩国学者的报道结果类似。由于本研究多中心患者来源复杂，多数接受过其他治疗，如外用过氢醌脱色或口服过中药，本研究未统计点状色素减退可能的影响因素。

近年来，有学者对出现点状色素减退的皮损进行了深入研究，2015年，韩国学者Jang等[15]对大光斑低能量Q开关1064 nm激光治疗后所致的点阵色素减退斑进行病理分析，发现白斑区域没有胶原变化；Fontana-Masson染色显示白斑区域的黑素完全缺失，而白斑区域黑素细胞数目较黄褐斑和周围正常皮肤并无明显异常；白斑区络氨酸酶水平低于黄褐斑区域，但并不低于周围正常皮肤，而白斑区域gp100表达水平显著高于黄褐斑及周围正常皮肤。但新加坡学者Wong等[18]的研究发现点状色素减退区域基底层黑素缺失同时伴有黑素细胞显著减少。考虑到大光斑低能量1064 nm Nd:YAG激光调色的可能机制是黑素小体而不是黑素细胞的亚细胞选择性光热作用理论，推测大光斑低能量激光治疗后黑素细胞虽未被破坏，但功能下调，不生成完全成熟的黑素小体，重复治疗的累计剂量会影响黑素细胞的功能，导致脱色白斑的发生，因而激活或刺激黑素细胞的黑素生成或许是治疗的手段。文献报道窄谱UVB或308 nm准分子激光治疗部分有效[17]，但事实上，窄谱UVB和308 nm准分子激光治疗要求必须精确靶向白斑，否则会导致白斑周围的黄褐斑皮损黑素生成增加，临床表现为斑驳症状加重。近年来，我们尝试非剥脱点阵激光治疗点状色素减退斑，临床有效，但见效周期长，患者依从性较差。因而目前尚无确切的方法治疗激光所致的点状色素减退。大光斑低能量模式1064 nm Nd:YAG 激光治疗黄褐斑存在较高概率的点状色素减退并发症，使用该项技术应谨慎，治疗不要太频繁，累计治疗次数不要太高，我们建议累计不超过10次，频率不能低于2周一次，并建议临床监测患者皮损，一旦出现点状色素减退即停止Q开关激光治疗，非剥脱点阵激光治疗可能对这种点状色素减退有效，但需要更长时间观察。本多中心回顾研究了大光斑低能量模式1064 nm Nd；YAG激光治疗黄褐斑所致的点状色素减退，关于该并发症的数据，本研究的的主要缺陷在于未能统计该并发症的影响因素。

[1] Grimes PE. Melasma: Etiologic and therapeutic considerations[J]. Arch Dermatol,1995,131(12):1453-1457.

[2] Pasricha JS, Khaitan BK, Dash S. Pigmentary disorders in India[J]. Dermatol Clin,2007,25(3):343-352.

[3] Kim EH, Kim YC, Lee ES, et al. The vascular factors of melasma[J]. J Dermatol Sci,2007,46(2):111-116.

[5] Kang WH, Yoon KH, Lee ES, et al. Melasma: histopathologicalcharacteristics in 56 Korean patients[J]. Br J Dermatol,2002,146(2):228-237.

[6] Liu H, Lin Y, Nie X, et al. Histological classification of melasma with reflectance confocal microscopy: a pilot study in Chinese patients[J]. Skin Res Technol,2011,17(4):398-403.

[7] Polnikorn N. Treatment of refractory dermal melasma with the MedLite C6 Q-switched Nd: YAG laser: Two case reports[J]. J Cosmet Laser Ther,2008,10(3):167-173.

[8] Kim JE, Chang SE, Yeo UC, et al. Histopathological study of thetreatment of melasma lesions using a low-fluence Q-switched 1064-nmneodymium:yttrium-aluminium-garnet laser[J]. Clin Exp Dermatol, 2013,38(2):167-171.

[9] Choi CP, Yim SM, Seo SH, et al. Retrospective analysis ofmelasma treatment using a dual mode of low-fluence Q-switched and long-pulseNd:YAG laser vs. low-fluence Q-switched Nd:YAG laser monotherapy[J]. J Cosmet Laser Ther,2015,17(1):2-8.

[10] Li JY, Geddes ER, Robinson DM, et al. A review of melasma treatment focusing on laser and light devices[J]. Semin Cutan Med Surg,2016,35(4):223-232.

[11] Kim MJ, Kim JS, Cho SB. Punctate leucoderma after melasma treatment using 1064-nm Q-switched Nd:YAG laser with low pulse energy[J]. J Eur Acad Dermatol Venereol,2009,23(8):960-962.

[12] Kim T, Cho SB, Oh SH. Punctate leucoderma after 1,064-nm Q-switchedneodymium-doped yttrium aluminum garnet laser with low-fluence therapy: is itmelanocytopenic or melanopenic?[J]. Dermatol Surg,2010,36(11):1790-1791.

[13] Chan NP, Ho SG, Shek SY, et al. A case series of facial depigmentation associated with low fluence Q-switched 1,064 nm Nd:YAG laser for skin rejuvenation and melasma[J]. Lasers Surg Med,2010,42(8):712-719.

[14] Ryu HJ, Kim J. A case of mottled hypopigmentation after low-fluence 1,064-nmQ-switched neodymium-doped yttrium aluminum garnet laser therapy[J]. J Cosmet Laser Ther,2013,15(5):290-292.

[15] Jang YH, Park JY, Park YJ, et al. Changes in Melanin and Melanocytes inMottled Hypopigmentation after Low-Fluence 1,064-nm Q-Switched Nd:YAG LaserTreatment for Melasma[J]. Ann Dermatol,2015,27(3):340-342.

[16] Sugawara J, Kou S, Kou S, et al. Influence of thefrequency of laser toning for melasma on occurrence of leukoderma and its earlydetection by ultraviolet imaging[J]. Lasers Surg Med,2015,47(2):161-167.

[17] Kim HS, Jung HD, Kim HO, et al. Punctate leucoderma afterlow-fluence 1,064-nm quality-switched neodymium-doped yttrium aluminum garnetlaser therapy successfully managed using a 308-nm excimer laser[J]. Dermatol Surg,2012,38(5):821-823.

[18] Wong Y, Lee SS, Goh CL. Hypopigmentation Induced by Frequent Low-Fluence,Large-Spot-Size QS Nd:YAG Laser Treatments[J]. Ann Dermatol, 2015,27(6):751-755.

(收稿：2017-01-20)

Mottled hypopigmentation induced by Q-switched 1064 nm Nd:YAG laser in the treatment of melasma: a two-years follow-up study

WANGYan1*,GAOLei2*,ZHANGQian3,XULi4,DUXiaojing5.

1.WuxiSharmPlasticHospital,Wuxi214000,China; 2.GaoxinchangClinic,Jieshou236501,China; 3.MaternalandchildhealthcarehospitalofHuangdaoDistrict,Qingdao266400,China; 4.JinanCentralHospital,Jinan250002,China; 5.TheSecondAffiliatedHospitalofShandongUniversityofTraditionalChineseMedicine,Jinan250001,China

DUXiaojing,E-mail: 13573778877@163.com

Objective: To investigate the development of the mottled hypopigmentation induced by low-fluence large-spot-size Q-switched 1064 nm Nd:YAG laser in the treatment of melasma. Methods: One hundred and eighty patients with melasma treated with the Q-switched 1064 nm Nd:YAG laser for more than 5 times were followed up for 2 years. Results: Out of 180 patients with melasma, fifteen patients (8.33%) presented with mottled hopopigmentation. The hypopigmentation lesions recoveried in one case after 2 years, improvement in 2 and no change in 13. Conclusion: The mottled hypopigmentation induced by the low-fluence large-spot-size Q-switched 1064 nm Nd:YAG laser can persist for more than two years.

low-fluence large-spot-size Q-switched 1064 nm Nd:YAG laser; melasma; mottled hypopigmentation

1江苏省无锡尚美整形美容医院，214000 2安徽界首市高新昌诊所，236501 3青岛市黄岛区妇幼保健院，266400 4 济南市中心医院，250002 5山东中医药大学第二附属医院/山东省中西医结合医院，济南，250001

杜小静，E-mail: 13573778877@163.com

*并列第一作者