无细胞生物科技加速创新

李雨蒙

人类的生命物质包裹在一个称谓“细胞”的微小口袋中。细胞内部是DNA分子，携带了如何运转人类细胞的指令，发展、被激发，最终分裂为两个细胞。RNA（核糖核酸）——存在细微差别的分子信息，携带指令进入称谓“核糖体”的分子细胞中。一个核糖体的工作是读取RNA信息，并且将它们转化为蛋白质。接下來，这些蛋白质会监督、执行运转、成长以及分裂的过程。

这是自地球上出现生命体的40亿年以来，一直完整运转的一套体系。可是，对于有些生物技术学家而言，细胞或许只是一顶老旧的帽子。他们认同DNA、RNA、核糖体和蛋白质的配置，它们可以被设计成为有其他用途的化学成分，从医药到建筑塑料模块。但是科学家们一直试图，逃脱包裹这些物质的袋子，进入细胞内部仅仅留下原浆质“粘液”用于他们的指令。

所以，相比传统的基因工程带点来的可能性（甚至像CRISPR-Cas9这样先进的基因修正技术），无细胞生物技术能够更加准确的控制。在这里，基因信息是由核糖体（Ribosomes）转译，最终产品可以进行大规模产生。

同样重要的是，无细胞生物技术意味着没有任何生物化学过程浪费在运转、发展和分裂任何实质细胞上。事实上，科学家们最初的目的就是为制造特定产品寻找最佳基因的一种快速方法。最终，所有努力形成的这样的成果——无细胞生产将意味着大规模制造。

无细胞原浆质粘液的制作过程如下：取4公升培养皿的大肠杆菌（大肠细菌深受基因工程学家的偏爱）。压力作用下，通过微型阀门打开细菌细胞，撕裂细胞膜和DNA，最后释放核糖体。在37摄氏度下培养得到的混合物一小时，然后激活能吞噬DNA碎片的一种称为核酸外切的酶。运用离心机，将细胞膜和其他碎屑废弃物从包含核糖体的粘液中分离出去，分离去除多余的离子。然后，拌入氨基酸（蛋白质）、糖和携带能量的三磷酸腺苷（ATP）分子。最后，加入少量进行尝试，并对产生的蛋白质粘液发出指令。

这一研究过程，采用的是加州伯克利大学的Synvitrobio公司的研究方法，这是一家加州理工学院的Zachary Sun和Richard Murray，以及哈佛大学乔治George Church共同创立的一家公司。运用不同生物体的其他无细胞技术也正在展开实验，比如，酵母和链霉菌就成功进行了实验。烟草的细胞或是中国仓鼠的卵巢也是进行这个实验的不错选择。在自由悬浮暂停，所有这些公式在隔绝细胞的蛋白制造机制的状态之下，将成为变种。

Synvitrobio公司的工程师建立了一种机器人系统，融入他们实验的最后一个阶段。这个机器人将精制的原浆细胞打包注入一批384个微型试管中。每一支试管装有几百万升之一的细胞液。然后，将一些DNA分子投入每一个试管，在这些分子信息转化为蛋白质的过程中，分离出的粘液开始发挥作用。目前，这个系统能够为每个试管处理8个DNA序列，这意味着能够同时处理3072个蛋白质。这样能够达到1万个基因“字母”的长度——这足以编码任何你能够注意到的蛋白质分子。

现在，Synvitrobio公司正在使用这一系统测试DNA序列，测试它能否值得作为抗生素考察。通过黏合到生物学上重要的分子，并且以伤害部分生物体的方式改变分子特性，才能让药物开始发挥效用。为了寻找这样的黏合，每一个迷你试管同时装备了一些特定的分子，每一个附上“报道者”标签的分子，当黏合发生就会发出光亮。那些闪烁的试管标志着，其中一组或多组的DNA序列值得研究者注意。所以，Synvitrobio公司的技术能够以新DNA序列特定的速度，扫描出潜在的药物。

按需人工合成新的基因序列是现在国际通行的技术，这意味着全球的基因库可以如候选人一样被争夺。基因被残忍扭曲筛选，直到最好的基因出现。而此刻重点在于，如果当Synvitrobio公司将新发现的分子，以传统科技黏合进合适的细胞内，在发酵罐中培养这些细胞，就如同酿造啤酒的过程一样，这相比简单将它们投入粘液中要消耗更多的时间。

靠近美国旧金山的SutroBiopharma生物制药公司，已经使用了无细胞系统生产抗癌的抗体。今年月，Sutro公司宣布运用这套系统生产阻止肿瘤扩散的STRO-001抗体，并计划在2018年开始临床试验STRO-001抗体。用于试验的无细胞抗体即将开始生产。抗体是特殊的蛋白质，所以一旦Sutro公司的系统鉴定出最佳的“候选人”，所有需要的工作就是编码“候选人”的DNA粘液。

Genomatica是一家位于圣地亚哥的生物科技公司，现在正在试验利用无细胞系统，从单糖中获取1，4-丁二醇。1，4-丁二醇是一种用于制造聚合物（比如莱卡）的小分子。一般来说，相比生物科技，从化学过程中提炼这种尺寸分子的成本更低，而1，4-丁二醇恰恰是一个例外。

Genomatica公司的系统在合成过程中大量生产出关联的酶，产生一个完整的无细胞代谢途径——就是所有糖可以专注用于特定的化学物质，而不是为了谋取最大利益，运转一个细胞的其他生化过程。目前，这家公司还没有将系统用于商业使用，而对于它赋予更高的期望。

美国马塞诸塞州的GreenLight生物科技公司，同样计划根据大肠杆菌，运用无细胞系统生产不易消化的核糖类似物——一种自然形成的糖，可应用于零卡路里的饮料中。而借助于基因修改过的大肠杆菌已经应用于工业生产。这家公司表示，他们对这套系统的熟练操作已经达到一定高度，能够每次生产数千公升的糖溶液。

与此同时，Greenlight公司用无细胞系统，生产工业定制量产的RNA分子，阻止昆虫幼虫发展，可以用做杀虫剂。现在，RNA生产的成本是每克5000美元。GreenLight公司认为，扩大生产过程，成本能够降低50-100美元。

无论无细胞生物科技，能否通过制造化学物质的基因修正技术，来取代发酵技术，这还有待时间检验。自从12000年前啤酒杯发明以来，发酵就成为一种经过人类考验值得信任的技术。

然而，剥离生物分子，直至剩下最后裸露的本质，同时也是最具效率的部分，至少对于一些应用而言，生物细胞的功效能够被充分发挥。

编译自《经济学人》