低水平的血清胱抑素C与脑动脉瘤关系密切

王雅楠，王晓华，吴洁，徐亚男，潘濛，花放,3

低水平的血清胱抑素C与脑动脉瘤关系密切

王雅楠1,2，王晓华1,2，吴洁1,2，徐亚男1，潘濛1，花放1,2,3

目的：探讨血清胱抑素C（CysC）水平与蛛网膜下腔出血（SAH）及颅内动脉瘤的关系。方法：随机选取非动脉瘤性SAH患者（SAH组）52例，动脉瘤非SAH患者（动脉瘤组）81例，动脉瘤性SAH患者（aSAH组）75例，良性位置性眩晕患者124例（对照组）。对所有患者血清CysC水平及相关临床资料行回顾性分析。结果：动脉瘤组及 aSAH 组血清 CysC 水平显著低于对照组和 SAH 组（P＜0.05)；CysC 水平与尿酸成正相关。结论：颅内动脉瘤患者血清CysC水平较低，血清CysC可能与脑动脉瘤的发生有关，与SAH无明显关系。

胱抑素C；颅内动脉瘤；蛛网膜下腔出血

颅内动脉瘤是蛛网膜下腔出血（subarachnoid hemorrhage，SAH）最常见的病因，目前已知的影响颅内动脉瘤形成和生长的主要因素有年龄、性别、吸烟史、高血压史、卒 中 家 族 史 等[1,2]。 胱 抑 素 C（Cystatin C，CysC）是一种分泌型半胱氨酸蛋白酶抑制剂，临床上主要作为肾功能指标去衡量肾小球滤过率。目前研究认为CysC还通过各种机制直接参与许多病理过程，与凋亡、动脉硬化、肿瘤转移、病原体感染等都有关[3]。但有关CysC与SAH及脑动脉瘤的关系研究尚少。本实验对此进行研究。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2014年1月1日至2015年12月12日于徐州医科大学附属医院住院治疗的非动脉瘤性SAH患者（SAH组）52例，动脉瘤非 SAH 患者（动脉瘤组）81 例，动脉瘤性SAH患者（aSAH 组）75例。纳入标准：发病5 d 内到达医院就诊；经头颅CT 或腰椎穿刺证实为SAH；入院后经头颈CTA或DSA检查证实存在颅内动脉瘤或其他颅内血管异常或颅内血管无异常。排除标准：SAH合并再出血、血管痉挛、脑积水等并发症，外伤性SAH、脑实质出血合并SAH、脑室出血继发SAH、糖尿病、冠心病、肾脏疾病、脑梗死病史及有动脉瘤家族史。同时选取同期入院治疗的良性位置性眩晕患者 124例为对照组，排除标准同上。

1.2 方法

收集所有患者的临床资料，患者入院后次日清晨空腹抽取静脉血，于检验科应用德国罗氏诊断有限公司的 cobas 8000 c 702 型全自动生化分析仪测定血清CysC水平。

1.3 统计学处理

2 结果

2.1 4 组一般资料比较

对照组、SAH组、动脉瘤组、aSAH组在性别、年龄、高血压史、吸烟史、饮酒史差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

2.2 4 组血清 CysC 水平的比较，以及 aSAH 组与 SAH组的血清CysC水平在发病后的变化

动脉瘤组及aSAH组血清CysC水平低于对照组、SAH 组，差异有统计学意义（P＜0.05）；SAH 组与对照组相比，动脉瘤组与aSAH组相比，差异均无统计学意义（P＞0.05），见图 1A。对 aSAH 及 SAH 组发病后 1 d、3 d、5 d 的 CysC 的变化分析显示，CysC 随时间的变化差异均无统计学意义（P＞0.05），见图1B。

2.3 与Cysc相关的生化指标的变化

4 组间血清尿酸（uric acid，UA）、尿素（urea nitrogen，UR）、肌酐（creatinine，Cr）、总胆固醇（total cholesterol，TC）、甘油三酯（triglyceride，TG）、低密度脂蛋白胆 固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）及高 密 度脂蛋白胆固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）水平差异存在统计学意义（P＜0.05），见图2。

2.4 CysC 与年龄及其余指标的相关性分析

分别对 4 组的 CysC 水平与年龄及其余指标进行Spearman 秩相关性分析，结果发现4组血清 CysC水平均与年龄、CR、UA呈正相关，与血脂基本无关，见表2。

3 讨论

图1 各组血清CysC水平比较

表1 4组一般资料比较

表2 各组中血清CysC水平与各指标的相关性

血清CysC浓度升高是外周动脉疾病、卒中、心衰、冠心病等心血管事件的危险因素[4]，CysC 亦与子痫的预测[5]、阿尔茨海默病[6]、神经变性疾病有关[7]。CysC大量存在于正常血管壁中，在人及动物模型研究中发现腹主动脉瘤的动脉瘤管壁中存在CysC表达的显著降低与半胱氨酸蛋白酶表达的增高[8,9]。有动物实验证实在颅内动脉瘤的动脉壁中存在着组织蛋白酶B、K、S的表达上调，CysC 的表达减少[10]。本研究结果显示血清CysC水平与SAH无关，但与脑动脉瘤明显相关，故临床上可以通过对SAH患者血清CysC水平的测定以评估动脉瘤存在的可能性。

图2 各组血清UA（A）、UR（B）、CR（C）、TC（D）、TG（E）、LDL（F）、HDL（G）水平比较

动脉瘤管壁中CysC与其组织蛋白酶表达的失衡可能是动脉瘤形成的原因，也可能导致动脉瘤的增长和破裂[9,10]。其主要机制可能与炎症反应、动脉平滑肌细胞的凋亡和微血管的形成有关[10]。另有研究结果表明血清CysC的浓度与腹主动脉瘤的大小及年膨胀率成负相关[11]，本研究证实脑动脉瘤患者血清中存在低水平的 CysC，也有研究显示，低、中浓度的 CysC 可能通过自噬途径改善 SAH 患者的早期脑损 伤[12]及保护神经元细胞[13]，CysC 有望成为减缓及预防动脉瘤疾病的新靶点。

此外，本研究还发现：血清UA水平在4组间均有差异性（P＜0.05）。研究表明，血 UA 水平可作为冠心病、脑梗死重要的独立危险因素[14]。亦有文献报道 UA水 平的增 高 有脑 保 护作 用[15]，但 尚无 文 献报 道 UA 与SAH及动脉瘤形成的关系。本研究结果还显示各组中CysC的水平与UA、CR、年龄呈正相关，与血脂基本无关，与既往研究结果一致[16]。然而 TC、TG、LDL 在 4 组之间亦存在不同程度的差异性，说明血清CysC水平对动脉瘤的影响独立于血脂之外的。CysC与UA及脑动脉瘤中的作用有待于进一步研究。

[1]Brinjikji W,Zhu YQ,Lanzino G,et al.Risk Factors for Growth of Intracranial Aneurysms:A Systematic Review and Meta-Analysis[J].AJNR Am J Neuroradiol,2016,37:615-620.

[2]Vlak MH,Rinkel GJ,Greebe P,et al.Independent risk factors for intracranial aneurysms and their joint effect:a case-control study[J].Stroke, 2013,44:984-987.

[3]Xu Y,Ding Y,Li X,et al.Cystatin C is a disease-associated protein subject to multiple regulation[J].Immunol Cell Biol,2015,93:442-451.

[4]Angelidis C,Deftereos S,Giannopoulos G,et al.Cystatin C:an emerging biomarker in cardiovascular disease[J].Curr Top Med Chem,2013,13: 164-179.

[5]Novakov Mikic A,Cabarkapa V,Nikolic A,et al.Cystatin C in pre-eclampsia[J].J Matern Fetal Neonatal Med,2012,25:961-965.

[6]Kaur G,Levy E.Cystatin C in Alzheimer's disease[J].Front Mol Neurosci,2012,5:79.

[7]Gauthier S,Kaur G,Mi W,et al.Protective mechanisms by cystatin C in neurodegenerative diseases[J].Front Biosci(Schol Ed),2011,3:541-554.

[8]Shi GP,Sukhova GK,Grubb A,et al.Cystatin C deficiency in human atherosclerosis and aortic aneurysms[J].J Clin Invest,1999,104:1191-1197.

[9]Schulte S,Sun J,Libby P,et al.Cystatin C deficiency promotes inflammation in angiotensin II-induced abdominal aortic aneurisms in atherosclerotic mice[J].Am J Pathol,2010,177:456-463.

[10]Aoki T,Kataoka H,Ishibashi R,et al.Cathepsin B,K,and S are expressed in cerebral aneurysms and promote the progression of cerebral aneurysms[J].Stroke,2008,39:2603-2610.

[11]Lindholt JS,Erlandsen EJ,Henneberg EW.Cystatin C deficiency is associated with the progression of small abdominal aortic aneurysms[J].Br J Surg,2001,88:1472-1475.

[12]Liu Y,Li J,Wang Z,et al.Attenuation of early brain injury and learning deficits following experimental subarachnoid hemorrhage secondary to Cystatin C:possible involvement of the autophagy pathway[J].Mol Neurobiol,2014,49:1043-1054.

[13]Tizon B,Ribe EM,Mi W,et al.Cystatin C protects neuronal cells from amyloid-beta-induced toxicity[J].J Alzheimers Dis,2010,19:885-894.

[14]王海虹,马建华,郝晨光,等.新疆地区维族与汉族脑梗死急性期患者血尿酸水平对照研究[J].神经损伤与功能重建,2016,11:111-113.

[15]Kanbay M,Segal M,Afsar B,et al.The role of uric acid in the pathogenesis of human cardiovascular disease[J].Heart,2013,99:759-766.

[16]Groesbeck D,Kottgen A,Parekh R,et al.Age,gender,and race effects on cystatin C levels in US adolescents[J].Clin J Am Soc Nephrol, 2008,3:1777-1785.

（本文编辑：王晶）

Low Serum Level of Cystatin C is Closely Associated with Cerebral Aneurysm

WANG Ya-nan1,2, WANG Xiao-hua1,2,WU Jie1,2,XU Ya-nan1,HUA Fang1,2,3.
1.Department of Neurology,the Affiliated Hospital of Xuzhou Medical University,Jiangsu 221006,China;2.Institute of Nervous System Disease,Xuzhou Medical University,Jiangsu 221006,China;3.Key laboratory of Anesthesilogy of Jiangsu Province,Jiangsu 221004,China

Objective:To investigate the connection within serum cystatin C levels and subarachnoid hemorrhage(SAH)or intracranial aneurysm.Methods:Fifty two patients with non-aneurysm subarachnoid hemorrhage(SAH group),81 inpatient with intracranial aneurysm and without subarachnoid hemorrhage(aneurysm group),75 inpatient with aneurysmal subarachnoid hemorrhage(aSAH group),and 124 inpatient with benign paroxysmal positional vertigo(BPPV)as control group were randomly enrolled.A retrospective survey on the serum level of cystatin C and other related serological index were conducted.Results:The serum level of cystatin C in aneurysmal subarachnoid hemorrhage group and intracranial aneurysm group was significantly lower than thosein control group and non-aneurysm subarachnoid hemorrhage group(P＜0.05).There was positive correlation between the serum level of cystatin C and the serum level of uric acid.Conclusion:The patients with intracranial aneurysm has lower serum level of cystatin C,and the cystatin C may be associated with cerebral aneurysm, but it has no relationship with subarachnoid hemorrhage.

Cystatin C;intracranial aneurysm;subarachnoid hemorrhage

R741；R743

ADOI10.16780/j.cnki.sjssgncj.2017.03.006

1.徐州医科大学附属医院神经科江苏 徐州 221006 2.徐州医科大学神经系统疾病研究所江苏 徐州 221006 3.江苏省麻醉学重点实验室徐州 221004

国家自然科学基金面上项目（No.81271268，81571469）；2012年江苏特聘教授项目；江苏省2014年双创团队项目

2016-07-08

花放huafang@xzmc.edu. cn