不同时间点启动他汀类药物治疗对缺血性卒中患者预后的影响

韩雪娟，靳丽丽，马超，尹芳，杨龙芳，付红

不同时间点启动他汀类药物治疗对缺血性卒中患者预后的影响

韩雪娟，靳丽丽，马超，尹芳，杨龙芳，付红

目的：探讨不同时机启动他汀类药物治疗对急性缺血性卒中患者预后的影响。方法：急性缺血性卒中患者 94 例，根据启动他汀类药物的时间点分为 A 组 50 例（发病 24 h 内启动）和 B 组 44 例（发病后 24～72 h 启动）。收集 2 组的基线资料并随访出院后3 月的美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分、改良 RanKin量表（mRS）评分及卒中复发、预后不良及死亡、不良反应等发生情况。结果：随访3月后，A组的mRS评分、NIHSS 评分优于 B 组，差异有统计学意义（P＜0.05）；A 组终点事件发生率（预后不良、卒中复发）低于 B 组，差异有统计学意义（P＜0.05），2 组的死亡率、不良反应发生率差异无统计学意义（P＞0.05）。结论：卒中后的24 h 内早期启动他汀类药物有益于改善缺血性卒中患者的预后。

他汀类药物；缺血性卒中；美国国立卫生研究院卒中量表；改良RanKin量表

卒中是目前导致我国人口死亡及残疾的首要死因，据报道我国年卒中年死亡人数高达 170 万左右[1]，对国民的生命健康造成极大威胁。缺血性卒中是国人卒中的主要类型[2]，如何有效地治疗缺血性卒中成为卒中防治的重点。他汀类药物是治疗高胆固醇血症的一线药物，随着研究的不断完善，他汀类药物作为卒中的二级预防药物已得到共识[3-5]。然而，目前指南对于急性缺血性卒中何时启动他汀类药物的治疗并未作出具体的推荐[6]。本研究拟探讨在不同时间点启动他汀类药物治疗对缺血性卒中患者预后的影响，报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

连续收集 2014年 1月至2015年9月我科诊治的急性缺血性脑梗死患者94例。纳入标准：经 CT 和 MRI-DWI证实为急性缺血性脑梗死；入院前起病不超过24 h；全程接受规范的药物治疗及有效随访；未行介入或外科干预。排除标准：栓塞性脑梗死、腔隙性脑梗死；合并严重的实质器官功能不全者；合并恶性肿瘤；出血性或重症脑梗死；入院时合并明显的凝血指标、肝功能、肌酶等指标异常；配合度差或拒绝参与本研究者。根据启动他汀类药物治疗的时间点分为2组：①A 组 50 例，在发病 24 h 内启动他汀类药物治疗；②B组44例，发病后24～72 h之间启动他汀类药物治疗。

1.2 方法

根据指南[7]推荐所有入选患者均接受包括控制血压、控制血糖、稳定斑块、抗血小板聚集、抗凝、改善脑循环、神经保护等基础性治疗。A 组在发病后 24 h 内服用阿托伐他汀片（10 mg/片，国药准字 H20051407，购于辉瑞制药有限公司）20 mg，1 次/晚，连续服用 3 月；B 组在起病后 24～72 h 后服用阿托伐他汀片 20 mg，1 次/晚，连续服用 3 月。2 组定期检测转氨酶、肌酶，一旦出现转氨酶＞3倍正常上限，肌酶＞正常上限的5倍，立即停药并予以相关对症处理。搜集2组的基线资料（年龄、性别、既往吸烟年限、饮酒年限、冠心病、糖尿病、高血压等相关病史）、生化指标[总胆固醇（total cholesterol，TC）、甘油三酯（triglyceride,TG）、低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、高 密 度 脂 蛋 白 胆 固 醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、空 腹 血糖（free blood glucose，FBG）、同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）]及既往 TIA 发生率、颈动脉狭窄程度、颈动脉斑块面积、颈动脉最大内膜中层厚度（IMT值）、美国国立卫生研究院卒中量表（NIH Stroke Scale，NIHSS）评 分 以 及 改 良 RanKin 量 表（Modified Rankin Scale，mRS）评分等。其中mRS评分主要用于评定患者独立生活水平的残障功能，NIHSS评分用于评价脑卒中神经功能障碍。

1.3 随访管理

出院后由经过专业培训的研究人员对患者进行电话随访、家庭随访或门诊随访，随访的内容为NIHSS评分、mRS评分以及卒中是否复发、死亡，如复发返院治疗时再予以评估NIHSS评分。观察的主要终点事件为3月内卒中复发或者死亡，次要终点事件包括3月内mRS评分变化情况。缺血性卒中复发定义为患者在出院后再次出现脑卒中相关症状、体征，且头颅CT或者MRI证实存在新发缺血灶或有明确的急性期脑卒中的影像学改变。预后不良定义为mRS评分＞2分或死亡，安全性观察指标主要有脑出血发生情况及转氨酶、肌酶异常情况。

1.4 统计学处理

应用 SPSS20.0软件进行统计学分析，等级资料行Wilcoxon 秩和检验，计数资料用率（%）表示，χ2检验；计量资料以（均数±标准差）表示，t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2 组基础资料比较

2组的基础资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

2.2 2 组预后比较

随访3月后，A组的 mRS评分和 NIHSS评分优于B 组，差异有统计学意义（P＜0.05）；A 组终点事件发生率（预后不良、卒中复发）低于B组，差异有统计学意义（P＜0.05），2 组的死亡率之间差异无统计学意义（P＞0.05），见表2。

2.3 安全性评价

在随访期间，2组均未见继发脑出血，A组出现不良反应3例，其中胃肠道反应1例，转氨酶异常2例；B组出现不良反应2例，其中胃肠道反应1例，转氨酶异常1例，2组的并发症发生率上差异无统计学意义（P＞0.05）。

3 讨论

表1 2组基础资料比较

表2 2组预后比较

当患者发生胆固醇代谢异常时，容易出现脂质沉积在血管壁，从而进一步导致脑动脉平滑肌细胞结构出现改变或者管壁僵硬，同时动脉血管壁对血管活性因子反应性进一步下降，因此目前的循证医学实践证实高胆固醇血肿与卒中的发生发展密切相关。他汀类药物为HMG-CoA还原酶抑制剂，其不仅可降低患者的血脂水平，而且可改善动脉粥样硬化，还可通过血管内皮细胞的保护和修复作用减少血管内皮的损伤，进一步增强血管内皮的完整性，避免血小板聚集形成血栓。同时其具有良好的抗炎作用，能有效降低血清C反应蛋白水平，减轻炎症反应对血管内环境的刺激以及相关炎性斑块的形成[8,9]。对于卒中患者而言，此类药物同时具有抗炎、抗氧化、修护受损的血管内皮、血管再生及稳定斑块等多重作用[10,11]。荟萃分析结果表明，他汀类药物能减少缺血性卒中患者的梗死面积，改善神经功能评分[12]。Ford 等[13]采用 MRI证实，早期启动他汀类药物可有效改善卒中后的早期再灌注损伤，并且可改善 30 d 后的 NIHSS 评分。在急性缺血性卒中后何时启动他汀类药物的治疗对于患者而言可获得最佳的效果，目前的研究并无明确结论。一项前瞻性研究[14]在卒中后 72 h 内启用他汀类药物可相助降低缺血性卒中患者的近期和远期死亡率。荟萃分析[15]结果表明卒中前使用他汀类药物与卒中预后的改善及死亡风险的降低有一定的相关性，而且卒中后 72 h 内使用他汀类药物者，其卒中预后的改善及死亡风险的降低更为明显。有鉴于此，本研究对所有患者均于发病后72 h 内启动他汀类药物治疗，同时进一步分为 24 h 内启动和 24～72 h 启动，结果表明相较于在 24～72 h 而言，在24 h内启动他汀类药物能显著改善急性缺血性卒中的神经功能评分、不良预后，降低主要终点事件的发生率，同时并未增加其不良反应发生率。一项对卒中后接受静脉溶栓的卒中患者的回顾性研究[16]结果表明，卒中后 24 h 内使用他汀类药物可显著改善溶栓患者24～72 h 的神经功能及 90 d 预后，与本研究结果有一定的相似性。Flint等[17]认为入院后越早启动他汀类药物治疗，卒中患者的死亡风险越低，预后越好。谈艳等[18]认为急性脑梗死患者在起病后24 h内使用他汀类药物的患者的 90 d 神经功能预后优于 72 h 使用者。同时本研究在早期启动他汀类药物治疗中并未发现明显不良反应，安全有效[19]。

综上所述，卒中发生后的 24 h 内早期启动他汀类药物对于缺血性卒中患者有益，然而本研究样本量小，后期仍需要高质量的前瞻性随机对照试验以进一步证实其有效性和安全性。

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（本文编辑：王晶）

Effect of Statins-treatment at Different Time Points on Prognosis of Patients with Acute Isch-emic Strokes

HAN Xue-juan,JIN Li-li,MA Chao,YIN Fang,YANG Long-fang,FU Hong.
Department of Neurology,the Seventh People's Hospital of Hebei Province,Hebei 073099,China

Objective:To explore the effect statins treatment at different time points on the prognosis of patients with acute ischemic strokes.Methods:Ninety-four patients with acute ischemic strokes were enrolled and assigned to two groups according to the starting time of using statins,i.e.,50 patients in the early-use group in which patients who took Statins within 24 hours after stroke(group A)and 44 patients in the late-use group in which patients who took Statins in 24～72 hours after stroke(group B).The data of mRS score,NIHHS score recurrent incidence and poor prognosis after 3 months were collected.Results:The mRS score and NIHHS score after 3 month in group A were better than that in group B(P＜0.05).The rate of poor prognosis and recurrent stroke in the group A were lower than those in the group B(P＜0.05).There was no significant differences in mortality and adverse reaction rate between the two groups(P＞0.05).Conclusion:Early use of Statins within 24 hours after stroke onset could improve the prognosis of patients with acute ischemic strokes.

Statins;ischemic stroke;NIH Stroke Scale;Modified Rankin Scale

R741；R741.05

ADOI10.16780/j.cnki.sjssgncj.2017.03.003

河北省第七人民医院神经内科河北 定州 073099

2016-06-30

韩雪娟gyfuyfu@163.com