血清WFA+-M2BP对肝纤维化和肝硬化诊断价值的meta分析

赵康，刘黎明，张建军

(1.湖北中医药大学，湖北 武汉 430065；2.武汉大学附属湖北省第三人民医院 中西医结合肝病科，湖北 武汉 430032)

·论 著·

血清WFA+-M2BP对肝纤维化和肝硬化诊断价值的meta分析

赵康1，刘黎明2，张建军2

(1.湖北中医药大学，湖北 武汉 430065；2.武汉大学附属湖北省第三人民医院 中西医结合肝病科，湖北 武汉 430032)

目的：评价血清多花紫藤凝集素阳性Mac-2结合蛋白(WFA+-M2BP)对肝纤维化及肝硬化的诊断价值。方法：对PubMed、Ovid以及中国生物医学文献数据库、维普数据网中有关WFA+-M2BP诊断肝纤维化及肝硬化的中、英文文献进行筛选和评价，采用Stata13.0软件对入选文献数据进行分析。结果：共纳入6篇英文文献(包含927例患者)。Meta分析结果显示：(1)WFA+-M2BP诊断进展期肝纤维化的合并敏感度为0.78[95%CI(0.67～0.86)]、合并特异性为0.86[95%CI(0.77～0.92)]、阳性似然比为5.50[95%CI(3.60～8.60)]、阴性似然比为0.26[95%CI(0.18～0.37)]、诊断比值比为22[95%CI(14～34)]、受试者曲线下面积为0.89[95%CI(0.86～0.91)]；(2)WFA+-M2BP诊断早期肝硬化的合并敏感度为0.85[95%CI(0.70～0.94)]、合并特异性为0.90[95%CI(0.62～0.98)]、阳性似然比为8.40[95%CI(2.10～33.6)]、阴性似然比为0.16[95%CI(0.08～0.32)]、诊断比值比为51[95%CI(17～151)]、受试者曲线下面积为0.92[95%CI(0.90～0.94)]。结论：血清WFA+-M2BP对肝纤维化及肝硬化有较高的诊断价值。

多花紫藤凝集素阳性Mac-2结合蛋白；肝纤维化；meta分析

肝纤维化是以肝内细胞外基质过度沉积为特征表现的病理性组织修复过程[1]，多项研究表明，肝纤维化是一个动态变化过程[2]，也是肝硬化的前期病变阶段[3]。肝脏穿刺组织病理学检查是诊断肝纤维化的“金标准”。但由于肝穿刺检测为有创检测，临床应用受到限制。近年来，大量的研究关注于诊断肝纤维化及肝硬化的无创性检查[4]。研究发现，在肝病不同阶段患者血清中蛋白存在异常糖基化现象，即患者血清中糖蛋白及糖链变化与疾病发展密切相关[5]。因此，探索和发现肝纤维化或肝硬化相关的糖链诊断生物标志物已成为研究热点之一。

Mac-2结合蛋白(M2BP)是一个具有低聚大环结构覆盖的N端糖蛋白[6]，在人体细胞与细胞相互作用中发挥关键作用，而紫藤多花植物凝集素(WFA)能够识辨在肝纤维化进程中由肝星状细胞分泌的M2BP，因此，血清多花紫藤凝集素阳性Mac-2结合蛋白(WFA+-M2BP)水平可以准确量化肝炎患者肝纤维化进展阶段。WFA+-M2BP作为检测肝纤维化或肝硬化的新血清学标志物[7]，具有准确性高、误差小、受其他因素影响少的特点[8]，可以成为诊断肝纤维化及肝硬化的一项可靠的指标。本研究拟对近10年有关WFA+-M2BP用于肝纤维化及肝硬化诊断的文献进行系统评价。

1 资料与方法

1.1 资料来源

通过计算机检索2003年1月至2016年1月的相关文献，数据库包括PubMed、Ovid以及中国生物医学文献数据库(CBM)、维普数据网(VIP)。检索词为liver cirrhosis，liver fibrosis，hepatic fibrosis，Wisteria floribunda agglutinin positive human Mac-2-binding protein，Wisteria floribunda agglutinin positive human Mac-2BP，WFA+-M2BP，肝纤维化、肝硬化、血清多花紫藤凝集素阳性Mac-2结合蛋白、血清多花紫藤凝集素阳性巨噬细胞结合蛋白等。

1.2 文献纳入及排除标准

纳入标准：(1)国内外关于WFA+-M2BP诊断肝纤维化及肝硬化的文献；(2)研究对象包括各种病因导致的肝纤维化或肝硬化患者，种族、国籍及病程不限；(3)以肝活检的组织病理学分期作为诊断的金标准；(4)通过METAVIR分级法将纤维化分为F0～F4期(F0:无纤维化；F1:汇管区纤维化但无纤维间隔；F2:汇管区纤维化伴少量间隔；F3:间隔纤维化；F4:早期肝硬化)或Knodell-HAI计分系统进行分级。肝纤维化分期≥F2代表有明显肝纤维化，≥F3代表进展期肝纤维化，F4表示有早期肝硬化。排除标准:(1)数据不全或无法提取原始数据获取四格表；(2)综述、信件；(3)重复发表文献。

1.3 资料提取

根据上述标准选取文献，提取相关临床及统计资料，包括研究作者、发表时间、病因、研究对象样本量、年龄以及统计分析需要的各项参数(真阳性数、假阳性数、真阴性数、假阴性数等)。

1.4 文献质量评价

采用诊断性试验准确性质量评价工具QUADAS评估纳入研究的方法学质量。对入选文献的各条目按“是”、“否”、“不清楚”进行评价。如果文献各项条目评价结果均为“是”，则该文献被评为A级，即出现偏倚的可能性极低；若其中任何1条或多条评价结果为“不清楚”，则该文献被评为B级；如果其中1条或多条评价结果为“否”，则文献被评为C级，即出现偏倚的可能性较高。

1.5 统计学处理

采用Stata统计软件的“midas”命令拟合双变量模型对相关参数进行估计。主要合并纳入文献的敏感性(Sen)、特异性(Spe)、阳性似然比(+LR)、阴性似然比(-LR)、诊断比值比(DOR)，获得各效应量的点估计及相应95%可信区间；以线性回归判断Deek漏斗图是否存在不对称，从而判断有无发表偏倚；采用Q统计量和I2统计量判断研究间是否存在异质性，如果Q统计量相应P≤0.1表明存在异质性，则采用Meta回归探索异质性来源；绘制综合受试者工作特性曲线(SROC)，并获得曲线下面积(AUC)及95%可信区间。

2 结 果

2.1 文献筛检

初步检索得到相关中英文文献共18篇，经过进一步筛选有6篇文献入选[10-15]，均为英文文献，共纳入病例数927例。文献筛选流程及结果见图1。

图1 文献筛选流程及结果

2.2 WFA+-M2BP诊断肝纤维化、肝硬化的meta分析

以肝活检的组织病理学分期≥F3和 F4为靶疾病，拟合双变量混合效应模型的主要参数见表1。

表1显示：(1)WFA+-M2BP诊断进展期肝纤维化及早期肝硬化的敏感度分别为78%、85%；特异性分别约为86%、90%。(2)进展期肝纤维化患者出现阳性结果的可能性是非患者的5.5倍，早期肝硬化患者出现阳性结果的可能性是非患者的8.4倍；进展期肝纤维化、早期肝硬化患者出现阴性结果的可能性是非患者的26%、16%。(3)WFA+-M2BP诊断明显肝纤维化，出现阳性结果的可能性是阴性结果的1倍；而在诊断进展期肝纤维化、早期肝硬化，出现阳性结果的可能性是阴性结果的22倍和51倍。(4)在进展期肝纤维化、早期肝硬化患者受试者曲线下面积值分别为 0.89和0.92，提示具有极高的临床诊断价值。

表1 双变量模型主要参数结果

病理分级Sen(95%CI)Spe(95%CI)AUC(95%CI)DOR(95%CI)+LR(95%CI)-LR(95%CI)≥F30.78(0.67-0.86)0.86(0.77-0.92)0.89(0.86-0.91)22(14-34)5.50(3.60-8.60)0.26(0.18-0.37)F40.85(0.70-0.94)0.90(0.62-0.98)0.92(0.90-0.94)51(17-151)8.40(2.10-33.6)0.16(0.08-0.32)

注：AUC为受试者曲线下面积，曲线下面积越大、数值越高则临床诊断性越高；DOR为诊断比值比，反映诊断结果与疾病的联系程度；+LR为阳性似然比，表示患者中某种检测出现阳性结果的机会是非患者的倍数；-LR为阴性似然比，表示患者中某种试验出现阴性结果的机会是非患者的倍数

2.3 合并效应量结果

见图2。

图2 WFA+-M2BP诊断进展期肝纤维化合并各效应量的meta分析

WFA+-M2BP诊断进展期肝纤维化的Sen、Spe、+LR、-LR、DOR、AUC分别为0.78[95%CI(0.67～0.86)]、0.86[95%CI(0.77～0.92)]、5.50[95%CI(3.60～8.60)]、0.26[95%CI(0.18～0.37)]、22[95%CI(14～34)]、0.89[95%CI(0.86～0.91)]；WFA+-M2BP诊断早期肝硬化的合并Sen、Spe、+LR、-LR、DOR、AUC分别为0.85[95%CI(0.70～0.94)]、0.90[95%CI(0.62～0.98)]、8.40[95%CI(2.10～33.6)]、0.16[95%CI(0.08～0.32)]、51[95%CI(17～151)]、0.92[95%CI(0.90～0.94)]。

2.4 绘制SROC曲线

分别以进展期肝纤维化和早期硬化为靶疾病，绘制SROC曲线，见图3。图3A中曲线下面积为0.89[95%CI(0.86-0.90)]，表明WFA+-M2BP诊断进展期肝纤维化有高度准确性；而图3B中曲线下面积为0.92[95%CI(0.90-0.94)]，表明WFA+-M2BP诊断显著肝纤维化有高度准确性。

图3 WFA+-M2BP诊断进展期肝纤维化的SROC曲线

3 讨 论

WFA+-M2BP由Mac-2-结合蛋白(M2BP)和对M2BP具有特定亲和力并能改变其蛋白结构的紫藤多花植物凝集素(WFA)组成。最近，WFA+-M2BP在糖蛋白生物学相关性研究中作为一种新型的肝纤维化血清标志物已成为研究重点[16]。M2BP是一个具有低聚大环结构覆盖的N端糖蛋白，在人体生物调控中发挥关键作用。而WFA能够特异性识别由肝星状细胞分泌的M2BP，是一个独特的与肝纤维化相关动态性糖蛋白血清标志物[11]。因此，血清WFA+-M2BP水平可以成为诊断一系列肝脏疾病的生物标志物[13，17]。此外，在相关研究中测定血清WFA+-M2BP值甚至优于其他的无创性检测指标，例如透明质酸、APRI、FIB-4指数[10，17]。

因纳入的研究间异质性较大，故本研究采用双变量混合效应模型进行meta分析，结果显示，WFA+-M2BP用于诊断进展期肝纤维化、早期肝硬化的AUC值分别是0.89[95%CI(0.86-0.90)]、0.92[95%CI(0.90-0.94)]，结合两者的阳性似然比和阴性似然比，可以认为WFA+-M2BP在诊断进展期肝纤维化及早期肝硬化有较高价值。

本研究评价也存在一定局限性：(1)纳入的研究对象均为回顾性研究，同时根据纳入研究的方法学质量评价结果可能存在一定的偏倚风险，对结果的可靠性会造成影响；(2)纳入研究间存在异质性，虽然采用了双变量混合模型处理，但是对研究结果的可靠性仍存在一定影响；(3)纳入研究对象存在人种、地域局限，此外文献中病因涉及乙型病毒性肝炎的较少，多为丙型病毒性肝炎、自生免疫性肝病，可能对我国肝炎患者诊断价值的可靠性造成影响。

终上所述，尽管存在不足，但是WFA+-M2BP检测作为一种新型无创性方法，可避免部分慢性肝病患者行有创性肝穿检查；其操作简单、可重复性高，可以作为临床连续性观察的重要指标和抗纤维化治疗效果的重要评价手段。国外研究多涉及丙型病毒性肝炎、自身免疫性肝炎等肝纤维化或肝硬化患者，对于乙型病毒性肝炎人群涉及较少。中国作为乙肝病毒患者大国，对于乙肝病毒造成的肝纤维化或肝硬化，其WFA+-M2BP的诊断价值仍然需要进一步开展高质量、多中心、大样本研究来评估。

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Diagnostic value of WFA+-M2BP in patients with hepatic fibrosis or liver cirrhosis：a meta-analysis

ZHAO Kang1，LIU Li-ming2，ZHANG Jian-jun2

(1.HubeiUniversityofTraditionalChineseMedicine，Wuhan430065，China；2.DepartmentofIntegratedTraditionalandWesternMedicine，NO.3HospitalofHubei,WuhanUniversity，Wuhan430032，China)

Objectives: To evaluate the diagnostic value of WFA+-M2BP in patients with hepatic fibrosis or liver cirrhosis.Methods: A literature search was conducted from the PubMed，Ovid and China Biological Medicine Database (CBM)，VIP data network (VIP).The databases were used to identify the Chinese or English literature which were related with the use of WFA+-M2BP in the diagnosis of patients with hepatic fibrosis or liver cirrhosis.The software-Stata version 13.0 was used to analyze the data.Results: A total of six English articles involving 927 patients were identified.The results showed that:(1)The results of Sen，Spe，+LR，-LR，DOR，AUC for WFA+-M2BP to diagnose advanced hepatic fibrosis were 0.78[95%CI(0.67～0.86)]，0.86[95%CI(0.77～0.92)]，5.50[95%CI(3.60～8.60)]，0.26[95%CI(0.18～0.37)]，22[95%CI(14～34)] and 0.89[95%CI(0.86～0.91)]，respectively.(2)The results of Sen，Spe，+LR，-LR，DOR，AUC for WFA+-M2BP to diagnose early-stage liver cirrhosis were 0.85[95%CI(0.70～0.94)]，0.90[95%CI(0.62～0.98)]，8.40[95%CI(2.10～33.6)]，0.16[95%CI(0.08～0.32)]，51[95%CI(17～151)] and 0.92[95%CI(0.90～0.94)]，respectively.Conclusion: WFA+-M2BP has a high diagnostic value for hepatic fibrosis and liver cirrhosis.

WFA+-M2BP；hepatic fibrosis；meta analysis

2016-08-22

2016-09-11

湖北省卫生厅科研基金项目(JX5B39)

赵康(1988-)，女，湖北襄阳人，住院医师，在读博士研究生。E-mail:451321811@qq.com

张建军 18963989890@189.cn

赵康，刘黎明，张建军.血清WFA+-M2BP对肝纤维化和肝硬化诊断价值的meta分析[J].东南大学学报：医学版，2017，36(1)：34-39.

10.3969/j.issn.1671-6264.2017.01.009

R446.11

A

1671-6264(2017)01-0034-06