美罗培南联合万古霉素鞘内注射治疗开颅术后颅内感染的临床观察

郑一，王楠（民航总医院重症医学科，北京100123）

美罗培南联合万古霉素鞘内注射治疗开颅术后颅内感染的临床观察

郑一＊，王楠（民航总医院重症医学科，北京100123）

目的：观察美罗培南联合万古霉素鞘内注射治疗开颅术后颅内感染的临床疗效及安全性。方法：采用回顾性分析方法，选择我院2014年5月－2016年6月开颅术后颅内感染患者46例，按照治疗方法分为对照组（20例）和观察组（26例）。对照组患者给予注射用盐酸万古霉素1.0 g，ivgtt，bid+注射用美罗培南2.0 g，ivgtt，tid；观察组患者行腰大池置管引流释放脑脊液后，缓慢给予注射用盐酸万古霉素20 mg，用0.9%氯化钠注射液2 mL冲管后，缓慢给予注射用美罗培南20 mg，bid。两组患者均治疗2周。观察两组患者脑脊液细菌培养情况、临床疗效、治愈时间及其治疗费用，并记录不良反应和治疗后6个月的后遗症发生情况。结果：46例患者脑脊液细菌培养阳性率为45.7%。观察组患者痊愈率（92.3%）显著高于对照组（65.0%），治愈时间及其治疗费用均显著短/低于对照组；总不良反应发生率（7.7%）显著低于对照组（40.0%），后遗症发生率（3.8%）显著低于对照组（20.0%），差异均有统计学意义（P＜0.05）。结论：美罗培南联合万古霉素鞘内注射治疗开颅术后颅内感染的疗效优于静脉给药，可显著缩短治疗时间，降低治疗费用，且安全性较好。

美罗培南；万古霉素；鞘内注射；颅内感染；脑脊液

颅内感染是开颅术后最严重的并发症之一，可明显影响患者术后神经功能康复及预后，使术后的病死率和致残率升高。任晓辉等[1]的回顾性研究发现，神经外科术后颅内感染率约为10.5%，细菌培养阳性率为13.4%，低龄、手术时间延长、后颅窝和脑室内手术是术后颅内感染的独立危险因素。谭博等[2]的研究显示，神经外科术后颅内感染发生率为2.0%～4.0%，多发生于术后3～7 d，常并发脑水肿、脑积水、脑膨出、颅内高压和切口感染等，并相互影响而加重颅内感染[3-4]。目前，开颅术后颅内感染的治疗主要依靠高效、敏感的抗菌药物（如万古霉素和美罗培南等），其给药途径包括静脉滴注和鞘内注射[1]。由于血脑屏障的存在，静脉给予抗菌药物无法在脑组织内达到持久、有效的杀菌浓度，且不良反应较多[5]。鞘内注射可有效提高脑脊液内抗菌药物浓度，然而其有效性和安全性仍存在一定争议[6]。鉴于此，本研究观察了美罗培南联合万古霉素鞘内注射治疗开颅术后颅内感染的临床疗效及安全性，以期为临床治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

纳入标准：（1）开颅术后3～7 d；（2）符合《感染病学》[7]中颅内感染诊断标准者；（2）脑脊液细菌涂片/培养阳性或脑脊液白细胞计数＞1×109L－1，糖定量/血糖比值＜0.5或糖定量＜1.9 mmol/L；（3）无腰椎穿刺禁忌证，腰椎穿刺后脑脊液颜色浑浊。

排除标准：（1）近期服用耳、肝、肾毒性药物者；（2）存在万古霉素和美罗培南应用禁忌证者；（3）合并脓毒症或其他系统（如呼吸系统、泌尿系统等）严重感染者；（4）治疗过程中转院导致重要信息丢失者。

1.2 研究对象

采用回顾性分析方法，选择我院2014年5月－2016年6月开颅术后颅内感染患者46例，按照治疗方法分为对照组（20例）和观察组（26例）。两组患者的年龄、性别、基础疾病和术后感染出现时间等一般资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性，详见表1。本研究方案经医院医学伦理委员会审核通过，患者及其家属均知情同意并签署知情同意书。

表1 两组患者一般资料比较Tab 1 Comparison of general information between 2 groups

1.3 治疗方法

两组患者开颅术后均常规给予头孢类抗菌药物预防感染，确诊为颅内感染后，对照组患者给予注射用盐酸万古霉素（ELI Lilly Italia S.P.A.，注册证号：H20140174，规格：500 mg）1.0 g，ivgtt，bid+注射用美罗培南（日本Sumitomo Dainippon Pharma Co.，Ltd.，注册证号：国药准字J20140169，规格：0.5 g）2.0 g，ivgtt，tid，间断腰椎穿刺行脑脊液检查和细菌培养；观察组患者行腰大池置管引流释放脑脊液后，缓慢给予注射用盐酸万古霉素20 mg，用0.9%氯化钠注射液2 mL冲管后，缓慢给予注射用美罗培南20 mg，bid。两组患者均治疗2周。

1.4 观察指标及疗效判定标准

（1）观察两组患者脑脊液细菌培养情况。（2）观察两组患者临床疗效。疗效判定标准[8]——痊愈：症状、体征消失，脑脊液检查和病原学检查正常；显效：上述4项指标有1项未完全恢复正常；进步：病情有所好转，但未达到显效标准；无效：治疗72 h后病情无改善或恶化。痊愈率＝痊愈例数/总例数×100%。（3）观察两组痊愈患者治愈时间及其治疗费用。该治疗费用为治疗期间与治疗颅内感染有关的费用。（4）记录两组患者治疗过程中不良反应发生情况。（5）观察两组患者治疗后6个月的后遗症发生情况。

1.5 统计学方法

应用SPSS 20.0软件对数据进行统计分析。计量资料以±s表示，符合正态分布且方差齐性的采用独立样本t检验，不符合正态分布的采用双样本Kolmogorov-Smirnov秩和检验；计数资料以例数或率表示，采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者脑脊液细菌培养情况比较

本研究共21例患者脑脊液细菌培养呈阳性，细菌培养阳性率为45.7%。其中，观察组有5例患者培养出耐甲氧西林金黄色葡萄球菌，3例培养出鲍曼不动杆菌，3例培养出表皮葡萄球菌，2例培养出肺炎链球菌；对照组有3例患者培养出耐甲氧西林金黄色葡萄球菌，3例培养出铜绿假单胞菌，2例培养出鲍曼不动杆菌。药敏试验均显示对美罗培南或万古霉素敏感。

2.2 两组患者临床疗效比较

观察组患者痊愈率（92.3%）显著高于对照组（65.0%），差异有统计学意义（P＜0.05），详见表2。

表2 两组患者痊愈率比较Tab 2 Comparison of recovery rate between 2 groups

2.3 两组患者治愈时间和治疗费用比较

观察组痊愈患者治愈时间和治疗费用均显著短/低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05），详见表3。

表3 两组患者治愈时间和治疗费用比较（±s）Tab 3 Comparison of healing time and treatment cost between 2 groups（±s）

表3 两组患者治愈时间和治疗费用比较（±s）Tab 3 Comparison of healing time and treatment cost between 2 groups（±s）

注：与对照组比较，＊P＜0.05Note：vs.control group，＊P＜0.05

治疗费用，万元1.7±0.8＊2.9±1.1组别观察组对照组n 24 13治愈时间，d 9.7±5.2＊24.3±12.4

2.4 两组患者不良反应发生情况比较

观察组有2例患者出现下肢感觉异常、放射性疼痛等神经根刺激症状，减缓药物推注速度，予以甲钴胺等神经营养处理后好转。对照组有4例患者出现轻度腹泻，药物减量、应用止泻药后好转；2例患者出现霉菌性口腔炎，局部应用氟康唑后好转；1例患者出现皮疹，未予处理自行好转；1例患者出现转氨酶轻度升高，药物减量，给予保肝处理后好转。观察组患者总不良反应发生率（7.7%，2/26）显著低于对照组（40.0%，8/20），差异有统计学意义（P＜0.05）。

2.5 两组患者后遗症发生情况比较

治疗后6个月的随访显示，观察组有1例患者出现癫痫；对照组有2例患者出现痴呆，1例癫痫和1例颅神经麻痹。观察组患者后遗症发生率（3.8%，1/26）显著低于对照组（20.0%，4/20），差异有统计学意义（P＜0.05）。

3 讨论

神经外科开颅术由于手术时间和术野暴露时间均较长，手术过程破坏了患者的血脑屏障，术后患者免疫功能及营养状况较差，患者头皮、皮肤、副鼻窦细菌植入和医源性因素等原因，术后3～7 d极易并发颅内感染[9]。周忠清等[10]的研究回顾性分析了991例开颅术患者的临床资料，结果显示颅内感染率为3.7%，脑脊液培养阳性率仅为5.4%；幕上开颅术后的颅内感染率为2.9%，幕下开颅术后颅内感染率为13.5%；非显微手术的颅内感染率为2.0%，显微手术的颅内感染率为5.1%；择期开颅术的颅内感染率为4.0%，急诊开颅术颅内感染率为2.7%。颅内感染由于脑脊液细菌含量较低、标本采集及送检不规范、早期预防使用抗菌药物等因素，细菌培养阳性率较低，故临床多依赖于经验性给予抗菌药物治疗颅内感染[11]。本研究结果显示，颅内感染患者脑脊液细菌培养阳性率约为45.7%，与既往研究存在一定的差异，这可能与病例的选择、样本量、脑脊液采样时机和反复多次培养等因素相关。

颅内炎性脑脊液的清除是治疗颅内感染的关键环节[12]。如何有效治疗颅内感染，除了要考虑抗菌药物的抗菌谱和感染病原菌对药物的敏感度之外，更重要的是抗菌药物能否良好地通过血脑屏障。万古霉素对革兰氏阳性菌如金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌等具有较高的敏感性，已被广泛应用于颅内感染的治疗[13]。美罗培南作为一种半合成碳青霉烯类抗菌药物，抗菌谱较广，覆盖临床上常见的需氧菌和厌氧菌，对于革兰氏阴性菌敏感率均在95%以上，且与其他β-内酰胺类抗菌药物不易发生交叉耐药，其治疗颅内感染的有效性和安全性亦有相关研究证实[14]。脑脊液是一种营养丰富的培养基，一旦出现颅内感染，炎症可通过级联反应迅速扩散至中枢神经系统。同时，脑组织存在沟回、颅脑底池等解剖结构导致细菌积存于表面，并出现较多死腔，若脑组织感染病灶血药浓度较低，则无法控制颅内感染病情的进展及炎症的扩散[6]。

本研究通过比较静脉给药和鞘内注射两种方式治疗颅内感染，结果显示采用鞘内注射的患者痊愈率显著高于对照组，治愈时间、控制感染的治疗费用显著短/低于对照组。这主要由于静脉给药不易透过血脑屏障，无法在脑脊液中形成有效的杀菌浓度；而反复腰椎穿刺或腰大池置管引流可释放炎性脑脊液、红细胞及白细胞崩解产物、蛛网膜下腔积血等，可预防脑血管痉挛，降低颅内压，减轻脑组织水肿及蛛网膜下腔粘连，刺激新的脑脊液分泌，通过脑脊液自身置换发挥稀释和冲洗炎性病灶的作用[15]；同时，万古霉素联合美罗培南鞘内注射不通过血脑屏障，可经蛛网膜下腔直达感染病灶，可迅速达到有效杀菌浓度，进而有效治疗颅内感染[16-17]。本研究结果发现，万古霉素联合美罗培南采用鞘内注射的患者的后遗症发生率明显低于对照组。但是，究竟是给药途径影响后遗症的发生[16]，还是神经外科疾病本身所致的后遗症，其相关机制尚有待进一步研究。静脉给药相比鞘内注射疗程较长，药物剂量较大，易影响患者的肝肾功能，诱发条件性真菌感染，并显著增加不良反应发生率[8]。本研究结果显示，观察组仅有2例患者出现相关

性不良反应，对照组患者总不良反应发生率显著高于观察组，提示美罗培南联合万古霉素鞘内注射安全性较高。综上所述，美罗培南联合万古霉素鞘内注射治疗开颅术后颅内感染的疗效优于静脉给药，可显著缩短治疗时间，降低治疗费用，且安全性较好。但是，本研究样本量较小，证据等级仍较低，同时并未对所有患者进行长期跟踪随访，故尚需大样本、高质量、多中心的随机对照研究加以证实。

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（编辑：陶婷婷）

Clinical Observation of Intrathecal Injection of Meropenem Combined with Vancomycin in the Treatment of Intracranial Infections after Craniotomy

ZHENG Yi，WANG Nan（ICU，Civil Aviation General Hospital，Beijing 100123，China）

OBJECTIVE：To observe clinical efficacy and safety of intrathecal injection of meropenem combined with vancomycin for intracranial infections after craniotomy.METHODS：In retrospective analysis，46 patients with intracranial infections after craniotomy selected from our hospital during May 2014 to Jun.2016 were divided into control group（20 cases）and observation group（26 cases）according to treatment method.Control group was given Vancomycin hydrochloride for injection 1.0 g，ivgtt，bid+ Meropenem for injection 2.0 g，ivgtt，tid.After cerebrospinal fluid release of lumbar cistern drainage，observation group was given Vancomycin hydrochloride for injection 20 mg slowly，and the given Meropenem for injection 20 mg，bid，after washing tube with 0.9%Sodium chloride injection 2 mL.Both groups

treatment for 2 weeks.Cerebrospinal fluid bacterial culture，clinical efficacy，healing time and treatment cost were observed in 2 groups，and the occurrence of ADR and sequela in 6 months after treatment were recorded.RESULTS：The positive rate of cerebrospinal fluid bacterial culture of 46 patients was 45.7%.The healing rate of observation group（92.3%）was significantly higher than that of control group（65.0%）.Healing time and treatment cost of observation group were significantly shorter or lower than control group；and total incidence of ADR（7.7%）was also significantly lower than control group（40.0%），the incidence of sequelae（3.8%）was significantly lower than control group（20.0%），with statistical significance（P＜0.05）.CONCLUSIONS：Therapeutic efficacy of intrathecal injection of meropenem combined with vancomycin is superior than intravenous administration for intracranial infections after craniotomy，can significantly shorten the treatment time and reduce treatment cost with good safety.

Meropenem；Vancomycin；Intrathecal injection；Intracranial infections；Cerebrospinal fluid

R619+.3

A文章编号1001-0408（2017）14-1985-04

2017-01-14

2017-03-27）

＊副主任医师，硕士。研究方向：神经系统危重症。电话：010-85762244。E-mail：zhengyi19750202@aliyun.com

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.14.32