血栓通致不良反应病例分析及发生机制探讨

彭昊帅，李广辉，张文兴

（1.郑州人民医院药学部，河南 郑州 450053； 2.内蒙古医科大学基础医学院机能实验中心，内蒙古 呼和浩特 010059）

·合理用药·

血栓通致不良反应病例分析及发生机制探讨

彭昊帅1，李广辉1，张文兴2

（1.郑州人民医院药学部，河南 郑州 450053； 2.内蒙古医科大学基础医学院机能实验中心，内蒙古 呼和浩特 010059）

目的 了解郑州某综合医院血栓通致不良反应(ADR)的一般规律、临床特点及发生原因，为临床合理用药提供参考。方法 对医院2013年1月至12月各病区上报的血栓通致ADR 19例患者的资料进行分析，以患者一般情况、给药过程及ADR临床表现等作为考察项，并对其发生机制进行探讨。对患者年龄、性别、ADR发生时间及累及系统分布进行统计学分析。结果 血栓通 ADR发生率为0.57%，多发生于 50岁以上年龄段患者（57.89%，P＜0.05）；用药首次或再次用药时均可能发生，多发生在用药 30 min以内（89.47%）；以皮肤及其附件损害（54.54%）为主，且均为新的ADR。结论 血栓通致ADR时有发生且作用机制复杂，临床应用时应密切关注患者的病情变化，保证用药安全。

血栓通；不良反应；案例分析；发生机制

注射用血栓通是从中药三七中提取有效活性成分制成的注射用中成药制剂，主要成分为三七总皂苷[1]。其有活血祛瘀、通脉活络的功效，用于瘀血阻络、中风偏瘫、胸痹心痛及视网膜中央静脉阻塞症。目前，其广泛用于心脑血管系统[2－3]、内分泌系统[4－5]，以及眼科[6]、骨科[7]等疾病的治疗，但其药品说明书关于不良反应(ADR)的表述为“尚不明确”。本研究中在郑州某综合医院2例典型ADR的基础上，对2013年医院各病区上报的血栓通诱发的19例ADR进行分析，并对其可能的发生机制进行了探讨，以期为临床合理用药及ADR的防范提供参考。

1 典型病例资料与统计

1.1 典型案例

患者1，女，31岁，以“脑梗塞伴2型糖尿病”入院。既往无传染病史，否认烟、酒不良嗜好及药物过敏史。患者首次静脉滴注注射用血栓通（广西梧州制药＜集团＞股份有限公司，批号为10110405）0.5 g＋0.9%氯化钠注射液250mL，每日1次，用药后约30min发生ADR，表现为双上肢红色丘疹伴瘙痒，继而头面部红疹形成。停止输入，并给予口服脱敏药脱敏后，1 h后缓解。

患者2，男，41岁，以“脑供血不足”入院。该患者存在青霉素过敏史；无传染病及糖尿病史，否认烟、酒不良嗜好。空白溶剂与前药间隔后静脉滴注注射用血栓通（广西梧州制药＜集团＞股份有限公司，批号为12043216）0.5 g＋5%葡萄糖注射液250m L，每日1次，用药约45min后患者自觉头晕、心悸伴有呼吸困难，查体示心率 60次／分，血压 185／80 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)。停药后，给予硝苯地平10 mg，舌下含服。20min后血压降至160／90mmHg，症状缓解。

1.2 汇总分析

收集2013年1月至12月郑州某综合医院各病区上报的注射用血栓通所致ADR，并进行分类汇总分析。采用因果关系评价法对收集的26例血栓通致ADR疑似报告进行评价。将评价结果为“肯定”“很可能”的19例ADR报告作为后续统计和分析对象。采用回顾性分析法，按照患者年龄、性别、既往过敏史、ADR发生时间、累及系统及产品批次等对19例ADR报告进行分析，并采用SPSS 16.0统计软件进行分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

采用医院信息管理系统（HIS）对该院2013年1月至12月的患者用药情况进行统计和分析。该院共有3 346例患者使用了血栓通，ADR发生率为0.57%，属“偶见”ADR。

2 ADR相关因素分析

2.1 患者年龄与性别

19例 ADR 中，男 8例 （42.11%），女 11例（57.89%），女性患者明显高于男性患者（P＜0.05）；年龄8～76岁，50岁以上患者11例（57.89%），明显高于其他年龄组（P＜0.05）。详见表1。

表1 患者年龄与性别分布情况（例，n＝19）

2.2 既往过敏史

19例ADR患者中，既往无过敏史13例(68.42%)；有过敏史6例（31.58%），其中3例花粉过敏或患有过敏性鼻炎，2例对青霉素过敏，1例对头孢菌素类过敏。

2.3 给药方法及配伍

注射用血栓通药品说明书要求：临用前用注射用水或氯化钠注射液适量溶解；静脉滴注时每次0.25～0.50 g，用5%或10%葡萄糖或氯化钠注射液250～500m L稀释；每日1次或遵医嘱。

中药注射剂在临床使用中应严格按药品说明书规定进行稀释，尽量不与其他药物配伍；与他药合并用药时应采用空白溶剂间隔[8]。其中3例合并用药时未进行空白溶剂间隔（“冲管”）；1例存在与他药同瓶配伍现象。详见表2。

表2 ADR患者的不合理用药分布

19例ADR患者均为静脉滴注给药，用量均未超出说明书要求的最高用量，但除3例儿童及1例58岁患者用药未选择最高剂量外，其余15例（78.95%）均选用了最高用量0.5 g。单次给药剂量分布情况见表3。通过对不同年龄段用药剂量情况的统计结果显示，除＜18岁组及51～60岁组外，其他3组患者均全部选用了最高剂量，对＞60岁的患者亦未减量给药。详见图1。

2.4 ADR发生时间

19例患者的 ADR均发生在用药过程中。12例（63.16%）发生在首次用药过程中，7例（36.84%）发生在再次用药过程中，17例（89.47%）发生在首次或再次用药的30min内。详见表4。

表3 单次给药剂量情况

图1 不同年龄组最高剂量使用情况

2.5 累及系统／器官及临床表现

依据《WHO药品不良反应术语集》对19例血栓通ADR患者的累及系统／器官进行分类。该院发生的ADR主要为皮肤及附件损害，共24例次（54.54%），其次为全身性损害，共6例次（13.64%）。详见表5。

国家药品不良反应中心对“新的”药品ADR定义为说明书未记载的ADR。注射用血栓通说明书对其ADR的表述为“尚不明确”，故19例ADR均为新的ADR，发生率为100.00%。

2.6 ADR的转归

发生ADR后，均采取及时有效的抢救或对症治疗措施。严重ADR患者，给予立即停药、吸氧、补液，同时使用地塞米松、异丙嗪等药物处理；一般皮疹给予减慢滴速、停药或加服抗过敏药物等处理。19例患者ADR全部治愈或好转，未发生ADR引起的死亡或导致住院时间延长的事件。

2.7 药品批次分布

引起ADR的血栓通均为广西梧州制药（集团）股份有限公司生产，涉及9个批次的产品。对该院2013年9个批次注射用血栓通的使用情况进行分类统计，发现批号为11030716的血栓通ADR发生率最高(1.45%)。详见表6。

3 讨论

3.1 总体发生情况

郑州某综合医院发生的血栓通致ADR的发生率为0.57%，其中批号为11030716血栓通的ADR发生率最高(1.45%)。

3.2 ADR发生机制

3.2.1 组方成分或制剂杂质

注射用血栓通主要有效成分为三七总皂苷，其对人体黏膜有较强的刺激性[9－10]，在药物浓度大或滴速快时有可能引发注射部位红肿、疼痛等。此次调研中发现有上述原因引起的ADR。由于血栓通的主要成分人参皂苷Rb1，Rg1及三七皂苷R1等均为大分子物质，当其进入血液后可能直接成为抗原或半抗原，并刺激机体产生抗体或致敏淋巴细胞，当机体与药物再次接触时即可能出现过敏反应。本调查中有7例（36.84%）发生在再次用药中。

表4 ADR发生时间分布

表5 ADR累及系统／器官及临床表现

表6 注射用血栓通产品批次分布

另外，由于中药注射剂提取工艺复杂，且目前助溶剂（如表面活性剂吐温[11]等）等使用较多。在生产过程中引入的酶、提取溶剂及不溶性微粒等不能完全除尽，即可能成为半抗原，诱发引起过敏等ADR。

3.2.2 个体差异

过敏体质患者发生变态反应的概率较无变态反应史的患者高4～10倍[12]，即存在过敏史的患者使用中药注射剂时更易产生过敏。

老年人血浆中清蛋白浓度降低，对于高蛋白结合率的药物蛋白结合减少，游离药物浓度增加；老年人的肝血流量和肝药酶活性降低，肾血流、肾小球滤过和肾小管功能减弱，均会使药物代谢速度及排泄速度减慢，故在正常用药情况下也容易发生ADR[13]。

本调查中，存在既往过敏史的患者6例，占31.58%。50岁以上的患者占57.89%。除可能与老年人自身代谢特点有关外，也可能与老年人发生心脑血管疾病的概率高和用药可能性大有关。有21.05%（4例）的患者年龄低于18岁（最小年龄为8岁）。由于儿童药物的吸收、分布、代谢、排泄无论与成人相比有较大差异[14]，因此要求临床在使用时应严格掌握用药适应证，避免超适应证用药，确需使用时应依实际情况调整剂量，以降低ADR的发生率。

3.2.3 用药过程

本调查中有4例（21.05%）存在不合理用药现象，其中有3例换药时未采用空白溶剂间隔，1例与奥拉西坦同瓶配伍。中药注射剂由于其含有较多大分子物质，在溶剂酸碱度突然改变时有可能使溶液中的不溶性微粒浓度大大增加[15]，从而发生ADR。因此，建议更换药品时采用空白溶剂间隔的“冲管”操作，应严格避免与其他药物同瓶配伍使用，以减少ADR发生。

3.3 建议

郑州某综合医院2013年发生的血栓通ADR均为新的ADR，且以50岁以上年龄段患者居多(57.89%)，有过敏史患者占31.58%。可见，血栓通ADR的发生与年龄及患者过敏史具有一定关系，但由于样本量有限，不能完全说明其相关性，有待于临床进一步的对照研究。

本调查中，有 4例（21.05%）存在不合理用药现象，主要为换药时未“冲管”及与他药同瓶配伍输注。注射用血栓通引起的ADR主要以皮肤及附件损害为主，占累及系统的54.54%，既有首次使用即发生的ADR（63.16%），也有用药一段时间后发生的（36.84%），但绝大部分（89.47%）发生于用药30min以内。

建议临床依据中医理论辨证施治，严格掌握用药适应证；用药前仔细询问患者既往病史，严格掌握特殊人群用药适应证，确需使用时，应对有过敏史者、儿童及50岁以上患者等特殊人群降低给药剂量并加强用药监护；仔细阅读药品说明书，避免溶剂选择错误、同瓶输注等不合理用药及给药现象；药物使用时应现配现用，避免配制好的药液长时间放置，同时也应避免用药过程中滴速过快、换药不“冲管”等护理问题引发的ADR；由于血栓通的ADR在整个用药疗程均可能发生且多发生在单次用药的30min内，因此临床应在整个用药疗程进行用药监护；对于初次使用患者应从小剂量、低浓度、慢滴速开始给药。

同时，建议生产厂家完善药品说明书中不良反应项的表述，以引起临床医生及护理人员重视，促进临床的安全、合理用药。

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Cases Analysis and M echanism of 19 Cases of Adverse Drug Reactions Induced by Xueshuantong In jection

Peng Haoshuai1,Li Guanghui1,Zhang Wenxing2
(1.Department of Pharmacy,Zhengzhou Central Hospital,Zhengzhou,Henan,China 450053; 2.Function Test Center,Inner Mongolia Medical University, Huhhot,Inner Mongolia,China 010059)

Ob jective To analyze the clinical characteristics and causes of adverse drug reactions(ADR)induced by Xueshuantong Injection,and to provide references for the rational drug use.M ethods The ordinary circumstances,dosage of sodium,clinical manifestation and the mechanism were analyzed statistically of 19 ADRs induced by Xueshuantong Injection from January to December 2013 of a hospital,and its mechanism was investigated.The age,sex,time distribution and systems involved of the ADRs patients were performed statistical analysis.Resu lts The ADRs rate of Xueshuantong Injection was 0.57%,and 57.89% of the patients were over the age of 50 years old (P＜0.05).Most patients(89.47%)suffered from ADRs in 30 min after administration,and 54.54% were skin reactions(P＜0.05).All of the cases were new ADRs.Conclusion The adverse reactions induced by Xueshuantong Injection occurred occasionally with complex mechanism,and the patient′s condition changes should pay close attention to in the clinical application,to ensure the safety of medication.

Xueshuantong Injection;adverse drug reaction;case analysis;mechanism

R965.3；R973.2

A

1006－4931(2017)07－0078－05

2017－01－08)

10.3969／j.issn.1006－4931.2017.07.025

彭昊帅，大学本科，药师，研究方向为医院药学，(电话)0371－67077753。