187例血友病患儿关节状况与生活质量分析

王梦媛 姚敏 万丹丹 沈娟 徐卫群

187例血友病患儿关节状况与生活质量分析

王梦媛 姚敏 万丹丹 沈娟 徐卫群

目的 调查浙江血友病患儿的靶关节、靶关节相关因素、治疗现状和生活质量情况。方法 对血友病诊疗中心登记的187例血友病患儿进行调查，总结血友病患儿的基本情况、靶关节状况及相关危险因素、治疗状况，采用CHO-KLAT评估患儿生活质量。结果 共纳入187例患儿，靶关节发生率为44.4%（83/187），血友病A（HA）患儿存在靶关节66例（41.5%），血友病B（HB）患儿存在靶关节17例（60.7%）；年龄与靶关节呈正相关（r=0.313，P＜0.05）。35例（22.0%）HA患儿、4例（14.3%）HB患儿接受足量按需治疗。38例（23.9%）HA患儿接受预防治疗，5例接受足量预防治疗；5例（17.9%）HB患儿接受预防治疗。4岁及以上患儿及家长接受CHO-KLAT生活质量评估，儿童册得分为（58.17±10.33）分，家长册得分为（55.97±10.59）分，儿童得分高于家长（P＜0.05），且两者呈正相关（r=0.504，P＜0.05）。结论 浙江省血友病儿童靶关节发生率高，其中HB比HA患儿更高，随年龄增大，靶关节发生率增高；大部分患儿出血后按需治疗不充分，在HB患儿中尤为突出，预防治疗比例不高，且预防治疗以小剂量预防为主。

血友病 预防治疗 靶关节 CHO-KLAT

血友病是一种X染色体连锁隐性遗传的先天性出血性疾病，由于基因突变引起凝血因子Ⅷ（FactorⅧ，Ⅷ）或凝血因子IX（Factor IX，FIX）缺乏所致。新生男婴中血友病的发病率约为万分之一[1]，作为罕见病，公众不够了解，替代治疗费用昂贵，限于治疗水平及经济原因，很多患儿治疗并不充分。血友病以关节、肌肉出血为主要表现，反复关节出血可致残，颅内出血、消化道大出血、内脏出血等可致死，儿童期的治疗状况直接影响成年后的生活质量。笔者以近3年在我院血友病诊疗中心登记随访的患儿为研究对象，调查浙江省血友病儿童患者的靶关节和治疗现状、靶关节相关危险因素、生活质量的情况，现将结果报道如下。

1 对象和方法

1.1 对象 收集2013年10月至2016年4月在我院血友病诊疗中心登记的血友病患儿共187例，均为男性，年龄6个月～17岁9个月，中位年龄7岁5个月。诊断符合血友病诊断与治疗中国专家共识（2013版），血浆凝血因子Ⅷ活性（FⅧ：C）≤40%且血管性血友病因子抗原（VWF：Ag）的活性正常（＞40%）诊断为血友病A（HA），血浆凝血因子IX活性（FIX：C）≤40%诊断为血友病B（HB），按照患儿FⅧ：C或FIX：C水平将患儿分为重型（FⅧ：C或FIX：C＜1%）、中间型（FⅧ：C或FIX：C1%～5%）、轻型（FⅧ：C或FIX：C＞5%，≤40%）[2]。其中HA 159例，占85.0%，HB 28例，占15.0%，轻、中、重型分别占比 20.3%（38/187）、34.2%（64/187）、42.8%（80/ 187），少数患儿初诊时凝血因子活性不详占2.7%（5/ 187）。

1.2 方法 对患儿进行电话随访或就诊、宣教会时随访。调查患儿基本信息、初次出血年龄、是否存在靶关节、靶关节个数和部位、出血时治疗方案、是否预防治疗、预防治疗方案、预防治疗因子类型、年出血次数、主要照顾者及其受教育水平、是否医保等；宣教会时4岁以上患儿及一位家长接受CHO－KLAT评分[3－5]，分儿童册和家长册，总分100分，得分越高表示生活质量越好。1.2.1 靶关节 是指3个月内反复发生3次及以上或6个月反复发生4次及以上出血的关节，或者一生中有过20次出血的关节。

1.2.2 出血时的替代治疗 HA或HB患儿分别以FⅧ＞20U（/kg·次）或30U（/kg·次）定义为足量按需治疗，FⅧ≤20U（/kg·次）或30U（/kg·次）定义为小剂量按需治疗。

1.2.3 预防治疗 是指通过定期补充凝血因子来防止出血的治疗。足量预防治疗：定期补充FⅧ每次25～40U/ kg，每周2～3次；或FIX每次30U/kg，每周1～2次；持续3个月或以上。小剂量预防治疗：HA定期补充FⅧ每次10U/kg，每周2～3次，持续3个月或以上；HB定期补充FIX每次20U/kg，1次/周，持续3个月或以上。

1.3 统计学处理 应用SPSS22.0统计软件，正态分布的计量资料以表示，组间比较采用t检验；非正态分布的计量资料以中位数表示，组间比较采用非参数检验；计数资料组间比较采用χ2检验。CHO－KLAT家长册得分与儿童册得分相关性分析、调查时患儿年龄和靶关节数相关性分析均采用Pearson相关。

2 结果

2.1 血友病患儿基本情况 除初次出血年龄中位数HA为1岁，HB为2岁，两者间差异有统计学意义（P＜0.05）外，HA和HB在年龄，轻、中、重型分布，平均年出血次数等比较差异均无统计学意义（均P＞0.05），详见表1。

表1 血友病患儿基本情况

2.2 血友病患儿靶关节状况 187例患儿中83例存在靶关节，占44.4%，其中49例（59.0%）患儿靶关节数≥2个，共计145个靶关节，其中膝关节、踝关节、肘关节分别为52个（35.9%）、64个（44.1%）、23个（15.9%），其余髋关节2个、跖趾关节2个、腕关节2个。轻、中、重型血友病患儿靶关节发生率分别为42.1%、37.5%、50.0%，差异无统计学意义（P＞0.05）。HA患儿存在靶关节66例（41.5%），HB患儿存在靶关节17例（60.7%），HB患儿靶关节较HA多（P＜0.05），详见表2。

将不同疾病类型、严重程度、参加宣教次数、主要照顾者教育水平（分小学、中学、大学及以上学历）、是否预防治疗、是否医保等因素与是否存在靶关节进行卡方检验，均无统计学差异。根据患儿年龄分为6岁以下组57例和6岁及以上组125例，对是否存在靶关节进行比较，6岁以下患儿靶关节发生率24.6%（14/57），6岁及以上患儿靶关节发生率56.0%（70/125），差异有统计学意义（χ2=15.570，P＜0.05）；进一步分析发现，调查时患儿年龄与靶关节数呈正相关（r=0.313，P＜0.05）。

2.3 血友病患儿治疗情况

2.3.1 出血后替代治疗情况 接受足量按需治疗的HA患儿35例（22.0%），HB患儿4例（14.3%）；仅接受小剂量按需治疗的HA患儿116例（73.0%），HB患儿23例（82.1%），出血后未用替代治疗的HA患儿8例（5.0%），HB患儿1例（3.6%）。

表2 靶关节受累情况

2.3.2 预防治疗情况 接受预防治疗的HA患儿38例（23.9%），其中5例（13.2%）患儿接受足量预防治疗，其余患儿仅接受小剂量预防治疗；HB患儿5例（17.9%），均为小剂量预防治疗。2岁以上重型血友病患儿74例，接受预防治疗27例（36.5%）；存在靶关节的中型血友病患儿25例，接受预防治疗8例（32.0%），总体需要接受预防治疗的患儿中接受预防治疗比例为35.4%（35/99）。

2.4 血友病患儿生活质量评价 对其中103例4岁及以上患儿和家长进行CHO－KLAT生活质量调查，回收有效问卷儿童册97例，家长册103例，有效儿童册均有对应有效家长册，有6例有效家长册缺对应有效儿童册，103例患儿中，HA 91例，HB 12例。儿童册得分为（58.17±10.33）分，家长册得分为（55.97±10.59）分，儿童册得分高于家长册（P＜0.05），且两者呈正相关（r= 0.504，P＜0.05）。另外对儿童册得分和年龄进行相关分析，两者不相关；按两种疾病类型、是否有靶关节、是否有医保等进行分组，各项间比较差异均无统计学意义（均P＞0.05），详见表3。

表3 儿童册得分比较（分）

3 讨论

浙江省血友病儿童靶关节最常发生在踝关节和膝关节这两个承重关节，第3位是肘关节，与文献报道相符[6]。靶关节在轻型、中型、重型血友病之间的分布无统计学差异，轻型患儿靶关节发生率亦很高，考虑出血后按需治疗不及时、不充分所致。HB比HA靶关节发生率高，原因可能是FIX来源更受限，以往唯一的选择是凝血酶原复合物，近年来有基因重组FIX亦可供选择，但基因重组FIX大部分地区不可得且尚未进入医保，调查也表明HB患儿足量按需治疗比例低于HA患儿，预防治疗比例低于HA患儿，没有人足量预防治疗，而HA部分患儿进行足量预防治疗，治疗不充分可能是导致HB靶关节多于HA的原因。因此充足的按需治疗和预防治疗非常重要，不充足的治疗将导致轻、中型患者也因关节反复出血形成靶关节。血友病患儿的靶关节随年龄增大，发生率增高，6岁及以上患儿靶关节发生率明显高于6岁以下患儿，提示关节损害可累加，因而重视低龄时每一次出血的充分治疗非常重要，对形成靶关节的中重型儿童必需开始预防治疗，否则6岁时一半以上血友病儿童存在靶关节，这些患儿发生残疾的风险高。

目前浙江省血友病患儿关节状况不容乐观，尤其是6岁以上患儿一半以上存在靶关节，考虑与这些患儿接受宣教、治疗相对较晚有关，患儿3～4年前接受宣教及调查，当时平均年龄为（7.8±4.2）岁，因此这部分患儿的资料仅代表既往诊治水平，靶关节发生率高的主要原因是出血后治疗不充分，需要预防治疗的患儿也很难做到及时开展预防治疗（仅35.4%2岁以上重型或者存在靶关节的中型患儿接受预防治疗），辅助治疗包括康复理疗等缺失。如出现靶关节，需要开始预防治疗和康复理疗，以阻断关节病变进展[7]，但HA或HB的预防治疗比例均低，很大一部分存在靶关节的患儿未进行预防治疗，究其原因有三，一是经济负担重，二是频繁注射静脉通路困难，三是认识不足。预防治疗分两种：（1）小剂量预防，在尚无靶关节患儿中不失为一种经济有效的治疗策略，根据活动和出血情况调整，必要时予升阶梯治疗；（2）足量预防，有靶关节的患儿需接受足量预防。希望通过改善医疗保障，增加公众对血友病的了解及关注，血友病治疗中心指导下综合关怀的开展提高血友病诊断治疗的水平，最终改善血友病患儿的预后。

在对血友病患儿进行生活质量评价时，CHOKLAT儿童册和家长册得分呈正相关，儿童册普遍比家长册略高，儿童册得分和年龄无相关性，亦不因疾病类型、存在靶关节与否、预防治疗与否有差异。CHOKLAT儿童册得分为（58.17±10.33）分，与重庆医科大学附属儿童医院的一项研究持平（平均58.83分）[8]。加拿大报道的CHO-KLAT 2.0儿童册得分为（75.4±12.0）分[9]，显著较本研究得分高，提示国外血友病患儿生活质量较本组患儿高，考虑和加拿大医疗资源较丰富患儿治疗充分且家庭治疗普及率高有关。希望随着医保政策的完善，宣教的深入，充分的按需治疗，预防治疗的普及，家庭治疗的推进，血友病综合治疗水平提高，疾病家庭负担减轻，血友病患儿生活质量将得到明显提高。

[1] Srivastava A,Brewer A K,Mauser-Bunschoten E P,et al.Guidelines for the Management of Haemophilia[J].Haemophilia,2013, 19(1):e1-47.

[2] 中华医学会血液学分会血栓与止血学组,中国血友病协作组.血友病

Status of target joint and quality of life in children with hemophilia

WANG Mengyuan,YAO Min,WAN Dandan,et al. Department of Hematology,Affiliated Children′s Hospital,Zhejiang University School of Medicine,Hangzhou 310006,China

Hemophilia Prophylaxis Target jointCHO-KLAT

full dose. 23.9%(38/159)HA patients received prophylaxis,5 of whom were on full dose and the rest on low dose;17.9%(5/28)HB patients received prophylaxis and all on low dose.The CHO-KLAT scores reported from boys(58.17±10.33)and from parents(55.97± 10.59)were similar(r=0.504,P＜0.05).Conclusion Prevalence of target joint is high in hemophilia children and it is higher in HB than HA and increased with age.Most children did not receive full dose replacement therapy for episodic treatment,especially in HB,few children receive prophylaxis and most of them are on low dose.The quality of life of patients as assessed from children and their parents is less satisfactory.

10.12056/j.issn.1006-2785.2017.39.9.2017-805

310006 杭州，浙江大学医学院附属儿童医院血液科

徐卫群，E-mail:vicky__xu@sina.com

【 Abstract】 Objective To analyze the status of target joint and quality of life in children with hemophilia. Methods A survey was conducted among 187 hemophilia children registered in Hemophilia Treatment Center,Children′s Hospital affiliated to Zhejiang University School of Medicine between October 2013 and April 2016.The prevalence,treatment and associated risk factors of target joint were documented and the quality of life of hemophilia children was evaluated with CHO-KLAT2.0 questionnaire. Results The overall prevalence of target joint was 44.4%(83/187),and 41.5%(66/159)in hemophilia A(HA) patients and 60.7%(17/28)in hemophilia B(HB)patients,respectively.The age of patients was associated with the prevalence of target joint(r=0.313,P＜0.05).For episodic treatment,only 22.0%(35/159)HA and 14.3%(4/28)HB patients