红细胞分布宽度评价心脏再同步化治疗反应性的作用

李欣欣，杨 波，汪 涛，姚亚丽*

(兰州大学:1第一临床医学院，2第一医院心内科，兰州730000)

心力衰竭(heart failure，HF)是指心脏结构或功能异常导致心室充盈或射血能力受损的一组临床综合征，心脏再同步化治疗(cardiac resynchronization therapy，CRT)是HF非药物治疗的重要手段。自1998年实现至今［1］，CRT的应用范围已由最初的Ⅲ类适应证上升到Ⅰ类推荐［2］，但仍有约30%的患者对CRT无反应，寻找CRT术后无反应的预测因素对改善该类患者的预后具有重要意义。红细胞分布宽度(red blood cell distribution width，RDW)是临床血液学检测的常见指标之一，其与心血管疾病密切相关［3］。2007年，有研究首次报道了RDW升高是慢性HF预后不良的预测因素［4］，而该指标与CRT术后反应性的关系尚无大量研究证明。本文通过回顾性分析兰州大学第一医院采用CRT患者的临床资料，观察RDW对CRT无反应的预测价值及CRT对慢性HF的疗效。

1 对象与方法

1．1 研究对象

回顾性分析2007年10月至2016年3月在兰州大学第一医院心脏中心住院的患者45例，其中男性30 例(66．7%)，年龄(59．7 ±9．1)岁，随访时间6 ～72(28．7 ±18．0)个月。入选标准［5］:(1)窦性心律;(2)左室射血分数(left ventricular ejection fractions，LVEF)≤0．35;(3)QRS 波群时限(QRS duration，QRSd)≥120 ms;(4)纽约心脏病协会(New York Heart Association，NYHA)心功能Ⅱ～Ⅳ级;(5)在指南推荐的药物治疗基础上，成功行CRT。排除标准:(1)随访时间＜6个月;(2)其他类型起搏器升级为CRT;(3)随访资料不完整。

1．2 方法

记录术前和术后第6个月的相关指标，并进行比较。(1)心脏彩超。包括LVEF、左室舒张末期内径(left ventricular end-diastolic diameter，LVEDD)、左室舒张末容积(left ventricular end-diastolic volume，LVEDV)及二尖瓣反流(mitral regurgitation，MR)。(2)心电图。常规12导联体表心电图(走速25 mm/s或50 mm/s，振幅10 mm/mV)，选择各导联最宽QRS波，由同一操作者测量3个QRSd后取平均值;术后QRSd定义为起搏信号至QRS波群终点的宽度［6］。记录术前和术后第6个月的随访结果，按术前QRSd是否≥150 ms分类，并计算QRSd缩短值(ΔQRSd=QRSd术前－QRSd术后)。(3)胸部正位片。心胸比率及起搏电极位置:心胸比率为心影最大横径与胸廓最大横径之比，由同一操作者通过测量胸部正位片相关数值并计算得出，同时记录左室电极位置。(4)血常规。记录 RDW、血红蛋白(hemoglobin，Hb)、红细胞压积(hematocrit，HCT)、平均红细胞体积(mean corpuscular volume，MCV)和平均血红蛋白量(mean corpuscular hemoglobin，MCH)。(5)其他指标。NYHA心功能分级、6 min步行距离(6 minutes walking distance，6MWD)和明尼苏达生活质量问卷(Minnesota living with heart failure questionnaire，MLHFQ)评分。

依据CRT术后是否有反应分为两组:有反应组(n=27)和无反应组(n=18)，分组标准如下［7］。(1)有反应组。达到如下2项标准:CRT术后6个月NYHA心功能分级改善≥1级;LVEDD缩小≥15%或LVEF绝对值增加≥5%。(2)无反应组。CRT后6个月未达到上述有反应标准者，或在此期间发生下列任何1项事件则定义为CRT无反应:心源性死亡;因HF再住院;心脏移植。

1．3 统计学处理

采用SPSS21．0统计软件进行统计学分析。计量资料用均值±标准差(珋x±s)表示，两组间比较采用t检验。计数资料以百分率表示，组间比较采用卡方检验或Fisher确切概率法。等级资料采用秩和检验。采用多因素logistic回归(后退法)分析CRT反应性的相关因素。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2．1 两组患者基线资料比较

CRT治疗后有反应者27例，有反应率为60%。两组患者间的RDW和MCV均具有显著性差异(P＜0．05)，其余基线资料间差异无统计学意义(P ＞0．05，表1)。

2．2 CRT前后疗效比较

45例患者CRT术前NYHAⅠ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ级的例数分别为0、5、20和20，CRT术后的例数分别为11、16、12和6，治疗前后比较，心功能分级差异具有统计学意义(P＜0．05)。与治疗前相比，患者CRT术后的LVEF和6MWD显著增加，LVEDD、LVEDV、QRSd、心胸比率和MLHFQ显著降低，差异均具有统计学意义(P＜0．05;表2)。患者治疗前后心胸比率间的差异虽然具有统计学意义，但其改善的值在临床上几乎没有意义。

2．3 有反应组与无反应组比较

27例有反应组中，CRT术前NYHAⅠ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ级的例数分别为0、1、11和15，CRT术后的例数分别为10、12、5和0，治疗前后比较，心功能分级差异具有统计学意义(P＜0．05)。18例无反应组中，CRT术前NYHAⅠ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ级的例数分别为0、4、9 和5，CRT 术后的例数分别为1、4、7 和6，治疗前后比较，心功能分级差异无统计学意义(P＞0．05)。CRT术后两组患者心功能分级间差异具有统计学意义(P＜0．05)。与治疗前相比，有反应组患者CRT 术后的 LVEF、LVEDD、LVEDV、QRSd、6MWD和MLHFQ均得到显著改善(心胸比率间的差异虽然具有统计学意义，但其改善的值在临床上几乎没有意义);而无反应组患者CRT术后只有 LVEF、LVEDV和QRSd得到显著改善，差异均具有统计学意义(P＜0．05);组间比较结果显示，CRT术后有反应组患者的LVEF显著高于无反应组，差异具有统计学意义(P ＜0．05;表3)。

表1 两组患者基线资料比较Table 1 Comparison of baseline data between two groups

表2 CRT前后各指标比较Table 2Comparison of the indices before and after CRT(n=45，珋x±s)

2．4 CRT反应性的相关因素分析

对可能影响CRT有反应率的变量行二元logistic回归，结果显示，术前心功能分级、QRS≥150 ms、ΔQRSd、RDW水平和植入心脏再同步化治疗除颤器(cardiac resynchronization therapy-defibrillation，CRT-D)是CRT后反应性的独立相关因素(P＜0．05)，但植入CRT-D后P值接近0．05。

表3 有反应组与无反应组CRT后疗效观察Table 3Comparison of effect after CRT between response and non-response group(珋x±s)

表4 CRT反应性的logistic回归分析Table 4 Logistic regression analysis for CRT

3 讨论

我国约有400万慢性HF患者［8］，虽经指南推荐的“金三角”药物治疗可改善患者预后，但HF的全因死亡率及再住院率仍很高。因此，在药物治疗基础上把握适应症进行器械治疗成为目前对HF研究的热点。

本研究结果显示，CRT后患者 LVEF、LVEDV、QRSd等均有改善，其他指标如 MLHFQ评分和NYHA分级等也有变化，说明CRT对慢性HF患者疗效肯定。2002年的MIRACLE研究［9］为第1个关于CRT的随机对照试验(randomized controlled trials，RCT)研究，该结果提示CRT可增加6MWD，改善心功能和生活质量，CRT组的LVEF值升高4.6%(P＜0．001)，本研究也提示了上述指标的改变。近来针对NYHAⅠ级和Ⅱ级的CRT研究(例如RAFT研究［10］)较多，本文纳入的患者也包括NYHAⅡ级的患者，目前已证实CRT可增加NYHAⅡ级患者的 LVEF、改善预后，这类患者的 CRT已写入指南。

本研究CRT术后的有反应率为60%，有反应组术后观察指标大都有明显改善，而无反应组仅LVEF、LVEDV和QRSd得到改善，其他指标差异均无统计学意义。虽然目前大量的随机对照研究均显示CRT对慢性HF患者疗效显著，但仍有部分患者对CRT无反应［11］。鉴于CRT治疗费用高且手术操作复杂，若术前能对CRT无反应的相关因素进行有效评估，则有助于患者的筛选，从而避免不必要的植入。影响CRT反应性的因素非常复杂［12］，本研究结果提示，术前心功能分级、QRS≥150 ms、ΔQRSd、RDW水平和植入CRT-D是CRT后反应性的独立相关因素。RDW是反应外周血红细胞体积异质性和机体炎症水平的参数，RDW升高是由无效红细胞产生增多及红细胞破坏增加等原因引起的，而慢性HF与系统炎症、氧化应激、细胞因子释放以及神经内分泌激活均有密切联系。目前HF患者中RDW升高被认为是炎症、促红细胞生成素缺乏、慢性肾功能不全、氧化应激等各种机制共同作用的结果。先前的研究发现RDW是反应慢性HF和冠状动脉疾病预后的因子［13］。国内2016年的一项研究显示，RDW可以用于评估患者HF严重程度，RDW≥13．75%的CRT患者全因死亡风险增加。2012年Celikyurt等的一项研究提示，基础RDW水平与CRT术后无反应有关，本研究也得出上述结论。QRS波群延长提示电活动不同步，QRS≥150 ms的患者临床获益明显，这一观点已得到了循证医学的证实。文献报道［14］，ΔQRSd 可能是 CRT 疗效的独立预测因子(OR=2.15，95%CI:1.46 ～3.17，P=0．001)。国内一项meta分析纳入了的6项临床研究，分析后发现有反应组QRSd缩短更明显［15］。但是，有研究得出了与上述文献不同的结论［16］，认为ΔQRSd不能预测CRT术后反应性，QRSd缩短仅说明心脏电同步性较前改善，并不能证实机械同步性好，因此该指标预测反应性的价值仍需进一步探讨。

综上所述，评估心功能分级、QRS波群和RDW水平是CRT前的重要内容，这对CRT术后的反应性有重要意义。本研究存在一定局限性:样本量较小，且为单中心回顾性研究，尚有待于更大样本的长期随访研究证实。

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