D-二聚体在评估非小细胞肺癌转移及预后中的应用价值*

王琳，周芸，张杰，陆琳，王宏(南京医科大学第一附属医院检验学部，南京 210029)

·临床实验研究·

D-二聚体在评估非小细胞肺癌转移及预后中的应用价值*

王琳，周芸，张杰，陆琳，王宏
(南京医科大学第一附属医院检验学部，南京 210029)

目的 探讨D-二聚体在评估非小细胞肺癌(NSCLC)转移及预后中的临床应用价值。方法 收集2012至2015年确诊的NSCLC患者236例、健康人对照组58例和肺部良性病变组50例，并按照临床分期及组织学分型对NSCLC患者进行分组，分析各组间D-二聚体表达水平差异。用ROC曲线分析D-二聚体诊断NSCLC转移的效能；检测57例随访中晚期NSCLC患者化疗过程中D-二聚体水平的动态变化，通过生存曲线分析其与NSCLC预后之间的关系。结果 NSCLC组D-二聚体水平明显高于健康人对照组及肺部良性病变组(P均<0.05)。Ⅲ～Ⅳ期NSCLC患者D-二聚体水平高于Ⅰ～Ⅱ期患者(P<0.01)，有淋巴结及远处转移者高于无转移者(P<0.01)。当cut-off值为0.60 mg/L时，D-二聚体诊断NSCLC转移的AUCROC为0.744(95%CI：0.650～0.839)，敏感性60.3%，特异性86.0%。此外，术前高水平D-二聚体患者的生存期明显短于低水平患者(P<0.01)，且D-二聚体水平变化与病情发展有较好的一致性。结论 D-二聚体检测可用于NSCLC转移及预后的评估。

D-二聚体；非小细胞肺癌；转移；预后

D-二聚体作为凝血系统被激活的敏感指标，其水平增高可以提示纤溶系统异常以及血液高凝状态。研究证实，血液高凝状态与恶性肿瘤生长、转移等密切相关[1]，多种恶性肿瘤患者体内可出现D-二聚体水平增高，而在非小细胞肺癌(NSCLC)中最为常见[2]。本研究通过对NSCLC患者血浆D-二聚体含量进行动态监测，探讨其水平变化在评估NSCLC转移及预后中的应用价值。

1 材料与方法

1.1 研究对象 选取2012年1月至2015年12月在我院确诊的NSCLC患者236例(NSCLC组)，男133例，女103例；年龄35～86岁，中位年龄61.9岁；均有明确的影像学及病理诊断，排除患有心、脑血管疾病(如心肌梗死，冠心病，脑梗死，脑出血)，出、凝血性疾病，重症肝炎，外伤手术，肝、肾疾病，高血压、糖尿病及合并其他脏器肿瘤。临床分期：Ⅰ～Ⅱ期130例，Ⅲ～Ⅳ期106例；组织学分型：腺癌205例，鳞癌31例；有淋巴结及远处转移122例，无转移114例。Ⅰ～Ⅲ期患者均接受全肺、肺叶或楔形切除术及术后化疗；Ⅳ期患者直接化疗，至少2个化疗周期。收集同期就诊的肺部良性病变患者50例，男23例，女27例；年龄22～81岁，中位年龄55.0岁；包括肺炎37例，肺结节5例，慢性阻塞性肺疾病5例，肺结核2例，肺纤维化1例。健康人对照组58例，男35例，女23例；年龄31～74岁，中位年龄53.0岁。对57例(要求在我院诊断且长期规律化疗至少5个周期以上)Ⅲ～Ⅳ期(中晚期)肺癌患者(随访组)，利用入院复查或电话联系等形式进行随访，收集其D-二聚体检测结果、胸部CT等临床资料。病例死亡或截止2015年12月31日为随访结束时间。所有被随访患者均签署知情同意书，同时对随访组中所有患者D-二聚体进行动态监测，按照化疗周期详细记录每次D-二聚体检测数据，结合临床表现及影像学检查分析其与病情变化之间的关系。

1.2 仪器与试剂 Sysmex CA7000全自动血凝分析仪(日本Sysmex公司)，D-二聚体试剂(德国Siemens公司)。该仪器每年参加江苏省卫生和计划生育委员会及江苏省室间质评成绩合格，且每日2种水平室内质控在控。

1.3 标本采集与检测 所有研究对象均在清晨空腹采集静脉血3 mL,枸橼酸钠抗凝，1 500×g离心15 min，分离血浆，1 h内完成测定。NSCLC患者在未采取任何治疗前及每次化疗前1～3 d采集，肺良性病变患者在入院时采集，健康人在体检时采集。

1.4 D-二聚体检测 采用免疫比浊法,按照Sysmex CA7000全自动血凝分析仪及D-二聚体试剂盒说明书操作。检测各组D-二聚体表达水平，每份样本重复检测2次。

2 结果

2.1 各组D-二聚体水平比较 NSCLC组、健康人对照组及肺部良性病变组D-二聚体表达水平分别为(0.86±0.61)、(0.20±0.12)、(0.29±0.15)mg/L，差异有统计学意义(F=4.303,P<0.05)，组间两两比较结果表明，NSCLC组高于肺部良性病变组(t=1.994，P<0.05)及健康人对照组(t=2.485，P<0.05)，而肺部良性病变组和健康人对照组差异无统计学意义(t=0.279,P>0.05)。

2.2 不同临床特征的NSCLC患者D-二聚体水平比较 NSCLC组不同性别、是否吸烟及不同组织学类型D-二聚体水平比较差异均无统计学意义(P>0.05)。而Ⅲ～Ⅳ期患者D-二聚体水平明显高于Ⅰ～Ⅱ期者(P<0.01)。有淋巴及远处转移组D-二聚体水平明显高于无转移组(P<0.01)。见表1。

表1 不同临床特征分组的NSCLC患者D-二聚体水平

2.3 D-二聚体判断NSCLC转移的诊断效能 对转移组与非转移组D-二聚体水平绘制ROC曲线，结果显示其ROC曲线下面积(AUCROC)=0.744(95%CI：0.650～0.839)，cut-off值为0.60 mg/L，敏感性60.3%，特异性86.0%。

2.4 术前D-二聚体水平与中晚期NSCLC患者生存期的关系 57例随访患者的术前D-二聚体均值为0.8 mg/L。以此均值将57例患者分为高值组与低值组，比较两组预后情况，高值组中位生存时间为(6.27±1.06)个月，低值组为(31.76±2.73)个月，两组差异有统计学意义(χ2=41.814，P<0.01)。见图1。

图1 D-二聚体高值组与低值组的生存曲线

2.5 动态监测D-二聚体水平与病情变化 对随访组中57例患者D-二聚体水平进行动态监测，同时结合临床影像学检查，发现有35例患者的血浆D-二聚体水平在化疗过程中表现出不同程度的升高趋势，其中33例出现原发灶增大，新发病灶及远处转移等。随机选取其中1例患者D-二聚体动态监测结果表明，该患者D-二聚体水平变化趋势与疾病进展程度一致。见图2。

3 讨论

肺癌患者常伴有凝血-纤溶功能异常，引起D-二聚体水平升高，且随着肿瘤进展，这种异常会更加明显[3]。本研究结果显示，与健康人及肺部良性病变患者相比，NSCLC患者血浆D-二聚体含量水平明显升高，且中晚期患者(Ⅲ～Ⅳ期)高于早期患者(Ⅰ～Ⅱ期)，有淋巴结及远处转移者高于无转移者，而不同性别及病理类型D-二聚体水平差异无统计学意义，与国内相关的研究结果基本一致[4-5]。

D-二聚体在肿瘤转移与无转移间的水平差异已有较多的报道，但将D-二聚体作为一项评价肿瘤转移的指标并提供cut-off值的报道不多。本研究结果表明，D-二聚体用于判断NSCLC转移的cut-off值为0.60 mg/L，敏感性60.3%，特异性86.0%，为临床NSCLC诊断转移提供依据。

我们发现患者D-二聚体水平越高，生存期越短。李昌喜等[6]研究表明，肺癌患者生存期与血浆D-二聚体水平呈负相关(r=-0.42，P<0.01)，这与本研究结果相一致，说明D-二聚体可作为肺癌患者预后的评价指标。同时，我们发现动态监测NSCLC患者血浆D-二聚体水平有助于了解病情变化，当患者D-二聚体水平持续升高，往往提示病情进展或恶化，进一步证明了有效的抗凝治疗可以抑制肿瘤发展，为肿瘤的抗凝治疗提供依据。

目前肿瘤转移的发现及预后评估往往借助CT等影像学检查，价格昂贵，对人体有一定损害，短期内不能重复检查，因此对于肿瘤转移的早期诊断具有一定的局限性。本研究发现D-二聚体作为反映体内高凝状态的敏感指标，可以为NSCLC转移的排除性诊断提供依据，同时若其动态水平持续升高，表明病情进展或恶化，可及时提示临床更换治疗方案。本研究仍存在不足之处，如收集的病例数较少，随访资料收集不全面，今后我们将继续收集病例，完善资料，并尝试探究D-二聚体在其他恶性肿瘤预后评估中的应用。

注：A、B、C，不同时期同一层面胸部CT扫描影像(时间点分别为第1、4、13个化疗周期)；D，该患者化疗期间D-二聚体动态变化趋势。

图2 1例患者化疗期间胸部CT及D-二聚体变化趋势

[1]耿振英, 张侠.高凝状态与恶性肿瘤[J].中国微循环, 2008, 12(5):323-325.

[2]缪敏, 祁永军, 蔡培培. D-二聚体检测在肺癌诊断及疗效评估中的意义[J].中国肿瘤外科杂志, 2015, 7(3):181-183.

[3]邓美玉, 光辉, 刘勇谋.D-二聚体、纤维蛋白原与肺癌的分期及预后的关系研究[J].临床肺科杂志, 2011, 16(8):1230-1232.

[4]谢世超. 晚期肺癌患者D-二聚体水平及其临床意义[J].临床肺科杂志, 2016, 21(4):632-634.

[5]赵文杰, 周洪兴, 曹琦，等．血浆D-二聚体与内毒素水平对判断非小细胞肺癌患者预后的意义[J].临床检验杂志, 2012, 30(5):340-342.

[6]李昌喜, 姜正华, 朱慕云．非小细胞肺癌患者血浆D-二聚体水平与生存期的相关性[J]．江苏医药, 2007, 33(12):1207-1208.

(本文编辑：许晓蒙)

江苏省自然科学基金青年基金(BK20161068)；南京医科大学“十二五”教育研究课题(JYY2015031，JYY2015021)。

王琳，1987年生，女，主管技师，研究方向为临床血液与体液学。

王宏，副研究员，硕士，硕士研究生导师，E-mail：wanghong79@sohu.com。

10.13602/j.cnki.jcls.2017.04.13

R734.2

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2017-02-18)