子宫内膜原发性小细胞神经内分泌癌1例及其临床特点分析

徐志宏，李芳，李晓宁

（1.河北医科大学第四医院肿瘤内科，河北石家庄050011；2.河北医科大学第四医院病理科，河北石家庄050011；3.河北医科大学第四医院放疗科，河北石家庄050011）

病例报告

子宫内膜原发性小细胞神经内分泌癌1例及其临床特点分析

徐志宏1，李芳2，李晓宁3

（1.河北医科大学第四医院肿瘤内科，河北石家庄050011；2.河北医科大学第四医院病理科，河北石家庄050011；3.河北医科大学第四医院放疗科，河北石家庄050011）

原发性；子宫内膜；小细胞癌；临床病理

在全部妇科恶性肿瘤中原发性小细胞神经内分泌癌的发生率约为2%，最常发生于宫颈，其次为卵巢，而原发于子宫内膜的小细胞神经内分泌癌（small cell neuroendocrine carcinoma，SCNEC）是尤为罕见的恶性度较高的生殖系统神经内分泌癌，预后极差，其发生率不足子宫内膜癌的1%[1]。为分享该病的临床特点及诊断治疗经验，作者查阅国内外相关文献，结合本院收治的1例子宫内膜原发性小细胞神经内分泌癌报道如下。

1 临床资料

老年患者。女性，66岁；因阴道不规则出血6个月余加重2周，2016年1月12日就诊于本院妇科门诊，患者58岁绝经，既往体健，生6孕2（G6P2）。妇科检查：子宫水平位，增大如孕60余天，入院查B超（B-scan ultrasonography）提示：内膜稍增厚，宫腔底部可探及不均质回声，血供丰富，大小约3.1 cm× 2.3 cm×1.6 cm。左侧髂血管旁可探及约2.2 cm× 2.0 cm肿大淋巴结。进一步查盆腔电子计算机断层扫描（computed tomography，CT）显示：宫腔底部呈低密度影，大小约3.2cm× 2.1 cm，左侧盆壁可见肿大淋巴结，较大者约2.3 cm× 2.1 cm。遂以“宫腔占位”收入院，入院后完善相关化验检查，无手术禁忌，行分段诊刮术，病理检查：组织挤压严重，可见恶性瘤细胞。肿瘤标志物：癌抗原199（cancer antigen-199，CA-199）50.33 u/ml、癌抗原125（cancer antigen-125，CA-125）70.45 u/ml。2016年1月15日在全身麻醉下行腹腔镜下全子宫+双附件切除术+盆腔淋巴结清扫术。术中可见：子宫增大如孕60 d，左侧盆壁可触及1枚肿大淋巴结。余未见异常。术后病理回报：子宫内膜小细胞癌，侵及深肌层（见图1）；盆腔淋巴结1/12转移；脉管癌栓（+）；宫颈管及双附件（-）。免疫组织化学（immunocytochemistry，IHC）：突触素（synaptophysin，Syn）（+）（见图2）、CD56（+）（见图3）、嗜铬素A（chromogranin A，CgA）（+）（见图4）、雌激素受体（estrogen receptor，ER）（-）、孕激素受体（progesterone receptor，PR）（-）、Ki-67（80%）（见图5）。修正诊断为：子宫内膜原发性小细胞神经内分泌癌ⅢC期。术后3周转入肿瘤内科行依托泊苷+顺铂（EP）（依托泊苷0.1 g，第1～5天+120 mg，第1天，每21 d）方案化疗，共化疗2周期。后转入放疗科进行放疗（共放疗30次，45Gy），

图1 SC N EC病理切片（HE×20）

图2 Syn（SP×20）

图3 C D 56（SP×20）

图4 C gA（SP×20）

2 讨论

原发性子宫内膜小细胞神经内分泌癌发病年龄较晚，宫内膜样腺癌平均发病年龄为50岁，而小细胞神经内分泌癌平均发病年龄较其晚10年[2]。最常见的临床症状为阴道出血伴或不伴腹痛等症状，SATO H等[3]报道SCNEC常伴有类癌综合征，如视觉障碍、库欣（Cushing）综合征或膜性肾小球肾炎等，影像学表现均无特异性，值得注意的是部分患者存在术前肿瘤标记物CA199及CA125的升高[4]，该患者存在这2项肿瘤标记物升高的现象。

子宫内膜小细胞神经内分泌癌的组织学起源目前尚不十分明确，主要存在两种假说：①一种认为来自子宫内膜的神经内分泌细胞；②另一种观点则认为是由于正常上皮细胞向小细胞分化而得。该病的大体病理标本常为呈浸润性生长的肿块，或息肉样隆起，肿瘤切面呈灰白、质硬，常常坏死严重。目前，诊断仍参照HOEVEN等[4]的诊断标准：①由一致的小或中等大小肿瘤细胞构成，细胞排列较致密或呈片状；②病变原发于子宫内膜；③免疫组织化学神经内分泌标志物（如NSE、Syn和CgA）至少有1种阳性。S MEIRMANOV等[5]报道大部分病例浸润子宫深肌层及脉管。据A KATAHIRA等[6]报道SCNEC能高频表达CgA、Syn和NSE，其表达率分别为35%、40%及80%。本例患者上述3种肿瘤标记物均表达阳性，结合原发部位及肿瘤细胞形态故诊断明确。

图5 Ki-67（SP×20）

诊断子宫内膜原发性小细胞神经内分泌癌常常需要与以下疾病进行鉴别：①转移性小细胞癌：小细胞癌最常见的发生部位为肺，首先排除肺等其他器官转移而来的可能，其次小细胞癌在女性生殖系统常发生于宫颈其次为卵巢，故诊断时应注意排除。②小细放疗结束后2周继续原EP方案化疗4周期，末次化疗时间2016年8月31。患者已完成术后放化疗，嘱其术后2年内每3个月定期复查，目前随访检查无复发转移征象。胞鳞状细胞癌：镜下细胞呈圆形或卵圆形，嗜伊红胞质少，核深染，圆形，常见神经内分泌标记物如CgA、Syn及NSE均表达阴性。③宫内膜肉瘤：瘤细胞小而均匀、片状，围绕血管走形，肿瘤标志物CD10阳性有助鉴别。④横纹肌肉瘤：发病年龄较小，常发生于女性生殖器官，肉眼呈簇及串状，镜下细胞呈圆形、椭圆或柄状，胞浆较多，或胞质内可见横纹。肿瘤标志物MyoD1、结蛋白（desmin）表达阴性[7]。⑤非霍奇金淋巴瘤：分化不同的异型淋巴细胞。该患者通过病理及影像学诊断可以与以上疾病相鉴别。

因子宫内膜原发性小细胞神经内分泌癌的发病率极低，国内外文献报道多为个案，故目前尚没有形成单独的治疗标准，2015年FIGO建议治疗以手术为主，术后辅助放化疗[8]，一般按子宫内膜癌的治疗原则决定SCNEC的手术范围，推荐的手术方式为筋膜外全子宫切除及双附件切除术，对于有增大或转移的淋巴结应予以切除或有复发高危因素的患者应进行盆腔淋巴结清扫术，参照小细胞癌肺癌的治疗方案进行SCNEC的放化疗。有研究报道，SCNEC患者在腹腔镜下行全子宫+双附件切除+盆腔淋巴结清扫术[9]，手术后给予盆腔放疗，目前无病生存期＞2年，因此据文献报道在有条件的医院对SCNEC患者施行腹腔镜分期手术是可行。本例患者在我院妇科腹腔镜下进行的手术，术后进行EP（依托泊苷0.1 g，第1～5天+顺铂120 mg，第1天，每21 d）方案化疗，共化疗6周期，化疗期间进行放疗（共放疗30次，45 Gy），治疗是完整充分。ABAID L N等[10]报道某患者术后辅助甲羟孕酮内分泌治疗，目前已无瘤生存10年。KORCUM A F等[11]报道某子宫内膜小细胞癌复发患者EP方案化疗及放疗无效，给予亮丙瑞林联合三苯氧胺治疗，病情得到控制，后加用奥曲肽，取得很好的疗效。目前奥曲肽广泛用于肺及胃肠道神经内分泌肿瘤的治疗，其应用于SCNEC的疗效值得深入研究探讨。

总之，子宫内膜原发性小细胞神经内分泌癌确实十分罕见，具有侵袭性强等特点，早期即发生局部侵润或远处转移，50%的患者发病已属于中晚期，中位生存期小于12个月[9]，预后较差，手术及术后辅助放化疗等措施可能对改善生存有益。

[1]ABAID L N,CUPP J S,LII J V B,et al.Primary small cell neuroendocrine carcinoma of the endometrium[J].Case Reports in Oncology,2012,5(2)：439-443.

[2]UREYEN I,KARALOK A,TURAN T,et al.Small cell carcinoma of the endometrium：a report of three cases[J].Journal of the Turkish German Gynecological Association,2013,14(14)：113-115.

[3]SATO H,KANAI G,KAJIWARA H,et al.Small-cell carcinoma of the endometrium presenting as Cushing's syndrome[J].Endocrine Journal,2010,57(1)：31-38.

[4]MATSUMOTO H,TAKAI N,NASU K,et al.Small cell carcinoma of the endometrium：a report of two cases[J].Obstet Gynaecol Res,2011,37(11)：1739-1743．

[5]MEIRMANOV S,NAKASHIMA M,ROGOUNOVITCH T,et al. Small cellcarcinoma of the endometrium：report of a case with analysis of Wnt/β-catenin pathway[J].Pathology-Research and Practice,2003,199(8)：551-558.

[6]KATAHIRA A,AKAHIRA J,NIIKURA H,et al.Small cell carcinoma of the endometrium：report of three cases and literature review[J].Intertional Journal of Gynecological Cancer,2004, 14(5)：1018-1023.

[7]HWANG J H,LEE J K,LEE N W,et al.Primary small cell carcinoma of the endometrium：report of a case with immunohistochemical studies[J].J Reprod Med,2010(55)：81-86.

[8]Lynette Denny,Michael Quinn.FIGO Cancer Report 2015[J]. Journal of Reproductive Medicine,2010,55(1/2)：81-86.

[9]UREYEN I,KARALOK A,TURAN T,et al.Small cell carcinoma ofthe endo-metrium：a report of three cases[J].Journal of the Turkish German Gynecological Association,2013,14(14)：113-115.

[10]ABAID L N,CUPP J S,BROWN J V,et al.Primary small cell neuroendocrine carcinoma of the endometrium[J].Case Reports in Oncology,2012,5(2)：439-443.

[11]KOREUM A F,AKSU G,OZDOGAN H,et al.StageⅠsmall cell carcinoma of the endometrium：survival and management options[J].Acta Obstetricia Et Gynecologica Scandinavica,2008, 87(1)：122-126.

R737.33

D

10.3969/j.issn.1005-8982.2017.08.029

1005-8982（2017）08-0140-03

2016-09-28