562例 HBsAg 阳性孕妇HBV宫内感染及产后随访分析

杜二球，段学英，高 霞，陈永利，周玉萍，尚 丽

(湖北医药学院附属人民医院妇产科，湖北 十堰 442000)

562例 HBsAg 阳性孕妇HBV宫内感染及产后随访分析

杜二球，段学英，高 霞，陈永利，周玉萍，尚 丽

(湖北医药学院附属人民医院妇产科，湖北 十堰 442000)

目的 探讨HBV 母婴垂直传播特点。方法 选取湖北医药学院附属人民医院单胎妊娠、HBV感染的 562 例孕妇及其新生儿为研究对象，分析 HBV 宫内感染及产后婴幼儿HBV感染情况。结果 母亲乙肝标志物 HBsAg、HBeAg、HBcAb 阳性 348 例，宫内感染 35 例，宫内感染率 10.06%; 母亲乙肝标志物 HBsAg、HBeAb、HBcAb 阳性共 214 例，宫内感染 5例，宫内感染率 2.34%。对所有宫内感染病例40例随访，37例转阴，余未感染病例150例随访未发现HBV感染。孕妇乙肝大三阳组与小三阳组宫内感染率存在明显差异 (χ2=11.95，P=0.001<0.05)；孕妇HBeAg阳性前S1抗原阳性和前S1抗原阴性宫内感染率存在明显差异 (χ2=13.74，P<0.05)；孕妇HBV-DNA病毒复制量大于106与小于106宫内感染率存在明显差异 (χ2=4.29，P<0.05)。结论 孕妇HBV病毒复制量高是导致宫内感染的重要因素。产后及时主被动免疫联合免疫治疗是阻断母婴垂直传播的关键。

乙肝病毒；母婴传播；宫内感染；随访

我国是乙型肝炎的高发区，有 1.12 亿人慢性感染 HBV，3 岁以上人群中 HBsAg 阳性率约占 9.09%，每年因为乙型肝炎所导致的疾病死亡人数达到 75 万人。HBV可经血液、母婴、父婴、性接触、日常生活接触、医源、 社会接触等传播。乙肝病毒的母婴传播是我国乙肝病毒传播的重要途径之一，母婴传播引起的 HBV 感染在我国约占婴幼儿感染的 1/3。母婴传播途径主要有宫腔内传播、产时传播及产后接触传播等方式。本文对562 例HBV 感染孕妇及其新生儿为研究对象，分析 HBV母婴垂直传播特点和产后婴幼儿随访感染情况。

1资料与方法

1.1研究对象

2011 年 1 月至2015年10月，选择湖北医药学院附属人民医院单胎妊娠分娩的601 例HBsAg 阳性孕产妇，年龄 18～44 岁，经筛选，其中肝功能正常，无黄疸，无 TORCH 病毒感染、未服用抗病毒药物或糖皮质激素类药物者被录入。剔除有早产低体重未采血的12 例，死胎 2 例，资料不全 25 例，共对562例新生儿进行随访分析。随访时间从出生至1岁，40例(40/562)婴幼儿接受了随访。

1.2标本采集

1.2.1血液

分娩时取母体静脉血5mL，新生儿股静脉采血4mL 检测， 3 000r/min离心15min，各分装入 2 个EP小管。分别检测母亲及新生儿乙肝标志物( HBsAg、HBsAb、HBeAg、HBeAb、HBcAb)及HBV-DNA 定量水平。

1.2.2乳汁

取产后 1 ～2天 的初乳 3 mL，收集于洁净试管中，3 000r/min离心 15min，离心10 min后，取乳清备用。

1.3研究方法

酶联免疫吸附法(enzyme-linked immunosorbent assary，ELISA)测定血清及乳清中的HBsAg、HBsAb、HBeAg、HBeAb、HBcAb 和前S1蛋白。HBsAg 阳性标本应用 DA7600实时荧光定量 PCR 仪检测 HBV-DNA 载量。

乙肝疫苗及免疫球蛋白注射前均征得父母知情同意后在右臂三角肌注射乙肝疫苗，大腿外侧注射人乙肝免疫球蛋白 200IU，对新生儿感染情况做统计分析。孕妇血清HBeAg阳性、血清及乳汁HBV-DNA(copies大于1×103) 任何一项阳性者均不行母乳喂养。血清、乳汁HBeAg、HBV-DNA 均阴性者行母乳喂养。并在婴儿1 岁后复查乙肝标志物五项、HBV-DNA，了解婴幼儿HBV感染情况。

1.4统计学方法

全部数据采用 SPSS 22.0 统计软件包，计数资料的比较，采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1孕妇乙肝大三阳与乙肝小三阳宫内感染率的比较

宫内感染诊断新生儿刚出生时查出HBsAg和(或)HBV-DNA 阳性(copies>1×103)判断为宫内感染[1]，HBV感染共 40 例，占 7.12%。孕妇乙肝大三阳与乙肝小三阳宫内感染存在显著差异性，P=0.001，见表 1。

表 1 孕妇HBeAg阳性和HBeAg阴性宫内感染情况(n)

Table 1 Intrauterine infection of cases of HBeAg positive and HBeAg negative(n)

2.2分娩方式对HBV宫内感染的影响

348 例孕妇HBeAg阳性者阴道分娩 226 例，剖宫122例，两种分娩方式宫内感染率无明显差异(P>0.05)，见表 2。

表2 孕妇HBeAg阳性不同分娩方式的新生儿感染情况(n)

Table 2 Neonatal infection of cases of HBeAg positive with different delivery modes(n)

2.3胎儿性别对HBV宫内感染的影响

348 例孕妇HBeAg阳性的新生儿男性 183 例，女性 165例，男女性别HBV宫内感染率无明显差异(P>0.05)，不同性别宫内感染情况见表 3。

表3 孕妇HBeAg阳性的新生儿不同性别宫内感染情况(n)

Table 3 Intrauterine infection of different neonatal sex in cases of HBeAg positive(n)

2.4孕妇HBeAg阳性前S1抗原阳性和前S1抗原阴性宫内感染情况

348 例孕妇HBeAg阳性前S1抗原阳性的宫内感染12 例，HBeAg阳性前S1抗原阴性宫内感染23例，两组HBV宫内感染率有明显差异(P<0.05)，见表 4。

表4 孕妇HBeAg阳性前S1抗原阳性和前S1抗原阴性宫内感染情况(n)

Table 4 Intrauterine infection of cases of positive pre-S1 antigen and negative pre-S1 antigen with HBeAg positive(n)

2.5孕妇HBV-DNA病毒复制量大于106与小于106宫内感染情况的比较

4例孕妇HBV-DNA大于106且肝功能异常，新生儿出生之后检测均感染HBV，感染率达100%，另8例孕妇HBV-DNA病毒103～106之间肝功能正常，3例感染，感染率为37.5%，两组之间存在显著性差异(P=0.038),见表5。

表5 孕妇HBV-DNA病毒复制量宫内感染情况(n)

Table 5 Intrauterine infection of cases with different HBV-DNA virus replication(n)

2.6 1岁后随访情况

40例宫内感染婴幼儿病例，1例出生时HBsAg、HBeAg阳性，3例为出生HBsAg、HBeAb及HBcAb阳性，其余 HBsAg阳性。转阴指标为乙肝标志物HBsAg、HBeAg阴性。40例随访情况见表6。

表6 1 岁后随访结果(n)

Table 6 Follow-up after 1 year old(n)

组别总例数宫内感染转阴(乙肝标志物HBsAg、HBeAg阴性)乙肝大三阳110乙肝小三阳331HBsAg阳性363636总计404037

3讨论

3.1乙型肝炎病毒在母婴垂直传播感染状况

近年研究发现，HBV的母婴传播，尤其胎儿宫内感染HBV是造成胎儿出生后发展成慢性携带者的重要原因，成为肝硬化和肝癌的高危因素。母婴垂直传播是被公认为的HBV传播主要的途径，是导致婴儿出生后乙肝疫苗(HBVac)接种失败的主要原因[2]，也是我国HBV传播的重要途径之一。HBV能够经卵细胞传递至胚胎而发生母婴垂直传播，并进行复制。母婴传播引起的 HBV 感染在我国约占婴幼儿感染的 1/3[3]。

3.2乙型肝炎与母婴垂直传播宫内感染的因素

HBV宫内感染状况与HBV状态有关。HBV-DNA HBV 是否发生母婴传播致胎儿宫内感染因母亲 HBV感染状况不同而异，感染HBV孕妇血清中 HBV-DNA拷贝数大者传染性越强[4]。HBeAg是HBVcore/Precore基因编码的蛋白，在HBV感染肝细胞进行病毒复制时产生。通常被视为存在大量病毒的标志，滴度高低反映传染的强弱，是病毒复制活跃的指标[5]。本研究结果显示HBV-DNA拷贝大于1×106且肝功能异常者发生HBV感染的几率大，孕妇HBV-DNA病毒复制量大于106与小于106宫内感染情况的比较存在显著差异，孕妇HBeAg阳性和HBeAg阴性宫内感染HBV存在显著差异性，与上述研究结果一致。

HBV前S1蛋白是继 HBeAg、HBV-DNA 后又一项新的 HBV复制的标志物，它主要存在于 Dane 颗粒和管型颗料上，并具有高度免疫原性，变异的乙肝病毒只要保证前 S1 蛋白的氨基酸 21～47片段完好，便具有传染性，在一定程度上可判断为HBV复制指标。结合HBV-DNA及HBeAg，前 S1 蛋白检测可以提高诊断试验的敏感性和准确性，前S1抗原阳性结合乙肝标志物HBeAg可反映HBV复制状态，致宫内感染HBV几率增加[6-7]。

产时感染是母婴传播的途径之一。分娩是新生儿经过产道，接触含有HBV的母血、阴道分泌物、羊水等，或在分娩中子宫收缩致使胎盘绒毛血管破裂，少量母血渗漏入胎儿循环，导致新生儿感染。一般认为，母血清HBV-DNA含量越高，产程越长，感染率越高[8]。虽然剖宫产分娩产程短，可以减少自然产程中新生儿发生产伤或吸入污染的母亲体液造成被感染的机会，但剖宫产手术中出血多，新生儿暴露于大量被污染的母血中，也易增加新生儿的感染率。研究证明分娩方式与HBV宫内感染无明显差异[9]。宫内感染的机制其说不一，多数研究者认为，HBV 可感染胎盘组织的各类细胞，经胎盘侵入胎儿；HBV可经过精子细胞将病毒传播给子代；外周单个核细胞中的HBV可直接进入胎儿血液循环，引起胎儿宫内感染；另提出的基因性垂直传播等，无论哪种机制都说明宫内感染与胎儿性别无关。

3.3 HBV母婴传播阻断

阻断HBV母婴传播最有效的方式为主被动联合免疫治疗。而HBV感染孕妇妊娠晚期注射乙型肝炎免疫球蛋白(hepatitis B immunoglobulin, HBIG)能否有效预防宫内感染，目前尚存在争议，但研究发现HBV-DNA高滴度孕妇妊娠中晚期应用替比夫定抗病毒治疗能明显降低孕妇外周血HBV-DNA载量，阻断HBV宫内传播，且近期疗效、耐受性和安全性良好[10]。产后新生儿联合HBV和HBIG，可有效阻断HBV母婴传播。目前我国广泛使用的新生儿主被动联合免疫方案即HBVac联合HBIG有效地阻断了母婴间的传播。

总之，目前HBV宫内传播机制不明，但我国发病率高，采取积极有效的阻断治疗对于阻断HBV宫内感染母婴间的传播非常重要，是降低HBV持续感染非常重要的措施。

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[专业责任编辑：杨文方]

HBV intrauterine infection and postpartum follow-up in 562 cases of HBV positive pregnant women

DU Er-qiu, DUAN Xue-ying, GAO Xia, CHEN Yong-li, ZHOU Yu-ping, SHANG Li

(DepartmentofObstetricsandGynecology,RenminHospital,HubeiUniversityofMedical，HubeiShiyan442000,China)

Objective To investigate the HBV characteristics of vertical transmission. Methods Totally 562 cases of singleton pregnancy with HBV infection and their neonates were selected in Renmin Hospital of Hubei University of Medical and analyzed for HBV intrauterine infection and HBV infection in infants. Results There were 348 cases with positive HBsAg, HBeAg and HBcAb in maternal HBV markers，and 35 cases of intrauterine infection with rate of 10.06%. There were 214 cases whose HBV markers of HBsAg, HBeAb and HBcAb were positive, and 5 neonates were infected with intrauterine infection rate of 2.34%. Thirty-seven of 40 neonates of intrauterine infection became negative. HBV was not found in follow-up among 150 neonates who were not infected. There was significant difference between group of positive HBsAg,HBeAg and HBcAb and group of positive HBsAg,HBcAb and HAcAb(χ2=11.95，P=0.001<0.05). The difference between HBV positive markers of pre-S1 protein and HBV negative markers of pre-S1 protein was significant (χ2=13.74，P<0.05). There was remarkable difference between cases with HBV-DNA virus replication of greater than 1106 and that of less than 1106 (χ2=4.29，P<0.05). Conclusion High viral replication of HBV is an important factor in intrauterine infection for neonates. The key to prevent vertical transmission is the timely combination of active and passive immunization therapy after birth.

hepatitis B virus; vertical transmission; intrauterine infection; follow-up

2016-07-20

杜二球(1980-)，女，主治医师，主要从事妇产科临床工作。

段学英，主任医师。

10.3969/j.issn.1673-5293.2017.02.026

R512.6

A

1673-5293(2017)02-0178-03