重组人血小板生成素在中国治疗原发免疫性血小板减少症的预算影响分析

李林国 杨 帆 宣建伟

（1复旦大学 上海 200030；2上海盛特尼医药科技有限公司 上海 200030；3中山大学 广州 510275）

重组人血小板生成素在中国治疗原发免疫性血小板减少症的预算影响分析

李林国1杨 帆2宣建伟3

（1复旦大学 上海 200030；2上海盛特尼医药科技有限公司 上海 200030；3中山大学 广州 510275）

目的：从支付者角度比较使用和未使用重组人血小板生成素(rhTPO)作为二线治疗原发免疫性血小板减少症（ITP）方案对医保预算影响的差异，为临床提供有效且经济的治疗方案提供循证支持。方法：建立一个1年的预算影响模型（Budget Impact Model, BIM）用于比较重组人血小板生成素用于和未用于ITP的二线治疗的直接医疗费用。结果：将文献检索和专家问卷调查的数据输入预算影响模型，得到在研究的6个城市（上海、北京、广州、武汉、成都和济南）中，重组人血小板生成素用于与未用于ITP二线治疗，1年的城镇职工医保和城镇/城乡居民医保的费用预算影响的平均值分别为48.29万元和15.19万元。结论：重组人血小板生成素用于ITP二线治疗纳入医保后，对医保的冲击较小，在可承受范围。

重组人血小板生成素；原发免疫性血小板减少症；二线治疗；预算影响模型

原发免疫性血小板减少症（primary immune thrombocytopenia, ITP），亦称特发性血小板减少性紫癜，是一种获得性自身免疫性出血性疾病，约占出血性疾病总数的1/3，成人的年发病率为5-10/10万。该病主要发病机制是由于患者对自身抗原的免疫失耐受，导致免疫介导的血小板破坏增多和免疫介导的巨核细胞产生血小板不足。阻止血小板过度破坏和促进血小板生成是ITP现代治疗不可或缺的重要方面［1-4］。

目前ITP的一线治疗药物为肾上腺糖皮质激素及静脉输注丙种球蛋白。其有效率达到60%-90%[5]。目前治疗成人ITP的二线治疗药物主要为：（1）促血小板生成药物，包括重组人血小板生成素（rhTPO）、艾曲波帕（Eltrombopag）和罗米司亭（romiplostim），上述药物均有前瞻性多中心随机对照的临床研究数据支持；（2）抗CD20单克隆抗体（Rituximab，利妥昔单抗），有前瞻性多中心随机对照的临床研究数据支持；（3）脾切除术；（4）其他二线药物治疗，由于缺乏足够的循证医学证据，部分药物需个体化选择治疗，例如硫唑嘌呤、环孢素A、达那唑、长春碱类[6]。

重组人血小板生成素（TPO）在2016年版《成人原发免疫性血小板减少症诊断与治疗中国专家共识》中被推荐作为ITP的二线治疗药物，它是世界上第一个完成rhTPO临床试验并被批准上市的基因工程药物，填补了骨髓三大血细胞系中缺乏调节巨核细胞特异性药物的空白，具有促进血小板生成的作用。

本研究是在中国人群的背景下，通过文献检索和全国范围内专家调研的方法来进行研究，比较重组人血小板生成素特比澳（TPO）用于和未用于原发免疫性血小板减少症二线治疗时对医保预算的影响。

1 方法学

1.1 研究方法

1.1.1 文献检索

通过在MEDLINE，EMBASE，Cochrane图书馆，CNKI和万方数据库系统，中国生物医学数据库检索ITP的流行病学，临床诊疗现状及疾病负担的文献，并对相关的文章和评论进行了全面检索，追溯其参考文献，为经济学评估建立良好的基础数据。

1.1.2 专家咨询

对临床专家进行访谈，以论证问卷结构和内容。

1.1.3 专家问卷调查

在北京、广州、上海、成都、济南和武汉6个城市的三甲医院抽取治疗ITP的临床专家，进行问卷调查。

问卷设计内容：包括疾病概况、临床诊疗及药物使用费用、药物常见副作用及术后并发症的治疗费用和严重不良反应成本。

问卷设计流程：通过文献回顾法和专家深度访谈法设计问卷内容；选取武汉和广州的四名专家进行问卷预调查；根据专家的反馈进一步完善问卷的内容和逻辑顺序，最终确定调研用的问卷版本。

专家的抽取：在3个一线城市（上海、北京和广州）及3个二线城市（济南、武汉和成都）进行专家抽样调查。以上城市代表了不同的城市发展水平和地域分布。抽取在以上城市三甲医院中工作，具有10年以上ITP临床诊疗经验，每年问诊10例患者以上，并且拥有使用重组人血小板生成素治疗ITP的临床经验的专家。

将问卷原始数据录入到Epidata 2.1b中，并进行核对和清理工作，取中位数作为模型计算值。

图1 简化模型结构图

1.2 预算影响模型构建

根据文献检索和专家问卷调查结果，最终确定的简化BIM模型图见图1。基于模型，利用Excel软件进行模型编程和数据录入，测算以上6个城市患者医疗保险医疗费用的变化。因为数据局限，该模型先测算一年期的医保费用变化。将在以后的工作中，测算财年1-5年的预算变化。

表1 基础数据类别和数值

表2 ITP二线治疗药物和治疗手段[2][8]

表3 临床上有TPO与无TPO时各种治疗ITP的药品的市场份额及费用[9，10]

1.3 数据来源

本研究的数据来源于文献回顾和专家调研。在北京、广州、上海、成都、济南和武汉6个城市的三甲医院的共53位专家进行问卷调查。每家医院选取1-2名具有10年以上ITP诊疗经验的临床专家进行问卷调查。对所获得数据加以分析整理并统计出中位数，以代入模型进行预算影响分析及敏感性研究。

2 结果

2.1 专家问卷调查结果

根据6个城市53名专家问卷调查结果，ITP病人的就诊率为80%，诊断率为92.5%，进入二线治疗的比例为40%。李晓倩等研究发现，目前ITP的一线治疗药物糖皮质激素及静脉用丙种球蛋白的有效率达到60%-90%。Cies DB 等研究显示，ITP在成人中易转变为慢性，持久慢性病例约占20%-40%[7]。专家问卷调查的结果与文献报道结果相似。详见表1。

根据临床专家问卷调查结果，临床上ITP二线治疗的手段和方法有美罗华、脾切除、TPO、硫唑嘌呤、环孢素A、环磷酰胺、达那唑、霉酚酸酯，通过查阅文献总结以上药物的用法用量和治疗手段的疗效，详情见表2。

在对专家的调研问卷中，笔者要求专家估计临床实践中患者一年内的用药情况和就诊情况。在有TPO与无TPO的情况下，临床专家对各种药物及治疗方法所占市场份额、日均费用和疗程进行了估算（见表3）[9，10]，由此可得出在有TPO与无TPO时每种药品和治疗方法的费用，并最后可计算出在两种情况下每种药品和治疗方法的总治疗费用。

同样在53份调查问卷中，可得出各种药物和治疗方法治疗ITP的过程中产生的副作用的治疗费用，结合有TPO与无TPO时的各药物和治疗方法的市场份额，可得出在有TPO与无TPO时每种药物和治疗方法治疗ITP的副作用的费用，并计算出各药物和治疗方法产生的副作用及并发症治疗的总费用，分别为559.12、786.86元。

表4 临床上有TPO与无TPO时各药物治疗ITP产生的总副作用费用[9，10]

表5 临床上有TPO与无TPO时二线治疗ITP的人均医疗费用（单位：元）

表6 六个城市的参保人数情况（单位：人）[11-16]

表7 六个城市的不同医疗保险的报销比例[11-16]

表8 六个城市的不同医疗保险的预算影响（单位：万元）

2.2 预算影响分析

预算影响分析旨在测算纳入新的一个医药产品将对医保支出的综合影响，通过测算医保基金对新干预措施的可负担性来判断干预措施是否应纳入医保报销目录。

根据问卷调查结果，使用TPO与未使用TPO时，药品及手术治疗总费用为16343.01和15994.26元，毒副作用治疗费用分别为559.12、786.86元，可计算出在两种情况下人均治疗ITP的预算分别为16902.13元和16781.12元。

笔者通过查阅近年6个城市人社局及统计局等公开统计资料，得到了不同医保类型的参保人数（见表6）。

因为ITP患者大部分在三级医院治疗，可能同时在门诊和住院接受治疗，根据各城市的三级医院的门诊和住院报销比例进行测算（见表7）。

同时查阅了6个城市的医保报销情况，TPO和霉酚酸酯在6个城市均不可以报销，美罗华仅在济南可以报销，其他药品均在医保报销范围内。排除不在医保范围内的药品分城市进行分析，有TPO和无TPO时，ITP二线治疗药物及手段对不同医保预算影响的结果如表8所示。6个城市的平均医保预算影响中，城镇职工医保的影响为48.29万元，城镇/城乡居民医保的影响为15.19万元。

2.3 敏感性分析

敏感性分析是指对分析中的某个（或某几个）变量的取值进行调整后，考察最终结果的变化范围，从而了解研究结果的稳定性和研究结论的把握度[9]。本研究中，基于预算影响主要药品及脾切除手术治疗的价格和市场份额的变化进行了敏感度分析，发现对医保预算的影响比较稳定（见图2、图3）。其中旋风图左边影响因素从下到上排列依次为：TPO的价格降低5%；TPO的市场份额降低5%；美罗华的价格降低5%；美罗华的市场份额降低5%；脾切除的价格降低5%；脾切除手术的市场份额降低5%。旋风图右边的影响因素从下到上排列依次为：TPO的价格升高5%；TPO的市场份额升高5%；美罗华的价格升高5%；美罗华的市场份额升高5%；脾切除的价格升高5%；脾切除手术的市场份额升高5%。

图2 主要药品及脾切除手术治疗的价格和市场份额的变化对职工医保预算的影响 （单位：万元）

图3 主要药品及脾切除手术治疗的价格和市场份额的变化对居民医保预算的影响 （单位：万元）

3 讨论

ITP发病机理复杂，目前认为主要的机制为血小板破坏增加和生成不足。一线治疗通常采用糖皮质激素和静脉输注丙种球蛋白治疗，大约对60%的病人有效，一线治疗无效的病人进入二线治疗。二线治疗的药物中，硫唑嘌呤的副反应主要有虚弱、多汗、转氨酶升高、严重中性粒细胞减少伴感染和胰腺炎。环孢素A治疗中大多病人可不同程度出现中度但短暂的血肌酐升高、高血压、乏力、感觉异常、齿龈增生、肌痛、消化不良、多毛、震颤，超过一半的治疗有效者需小剂量维持缓解。环磷酰胺的使用时，多数患者出现轻度到中度的中性粒细胞减少、急性深静脉血栓、恶心、呕吐，约一半的患者获得持续缓解。达那唑常见的副作用有痤疮、面部多毛、胆固醇增高、闭经、转氨酶升高。霉酚酸酯副反应轻微，主要为头痛，最常见且为剂量限制性、背痛、腹胀、厌食、恶心。长春新碱副作用主要表现为中性粒细胞减少，发热，输注部位炎症/血栓性静脉炎。利妥昔单抗初次输注时有发热/寒颤，皮疹，或喉部瘙痒等副反应，更多严重反应包括血清病和支气管痉挛，过敏反应，肺栓塞，肾动脉痉挛，感染，丙肝病毒活动导致暴发性肝炎进展。脾切除术在手术第1-24天有出血，胰周血肿，膈下脓肿，伤口感染，死亡，肺炎球菌感染，发热，严重的败血症，血栓形成。[2]

TPO的研发成功，为难治型ITP患者提供了新的诊疗手段。相对其他二线治疗药物，TPO的副作用小，疗效确切，临床使用安全。同时从问卷调查中可知，重组人血小板生成素的应用可将脾切除手术的比例从14.15%降低至9.96%。国内的研究表明，rhTPO治疗慢性及儿童重症ITP具有明确的疗效和较好的安全性。[17,18]

侯明教授等报道在2011-2013年32名接受rhTPO治疗的ITP患者中，有3名患者(9.38%)达到了长期缓解。[19]Zeng Y等研究了6个TPO受体激动剂治疗ITP的临床试验结果，其中5个临床试验为TPO受体激动剂与安慰剂对照，1个临床试验为TPO受体激动剂与标准治疗对照，包括一系列治疗方式，如糖皮质激素、抗D免疫球蛋白、静脉注射免疫球蛋白、利妥昔单抗、硫唑嘌呤等，发现TPO受体激动剂组与对照组的长期缓解应答的结果为RR 14.16，(95% CI: 2.91-69.01)。[20]Bahareh Ghadaki等报道31名接受TPO受体激动剂治疗的ITP患者中，9名患者在结束治疗后能维持血小板计数的应答。[21]Matthieu Mahevas等在观察研究中发现，在接受TPO激动剂治疗获得完全应答并停药的20名ITP患者中，8名患者在中位时间为135月的跟踪研究中显示了持续的应答。[22]Monica Carpenedo等报道了30名接受TPO受体激动剂romiplostim治疗的ITP患者，13名（48%）患者在停药后的均值为26个月的随访中获得了持续应答。[23]Adrian Newland等报道在接受TPO受体激动剂romiplostim治疗的ITP患者中，停药后大约32%的患者会复发。[24]

根据笔者在全国6个城市的53名ITP临床诊疗专家的问卷调查和文献检索的数据输入预算影响模型，测算重组人血小板生成素用于与未用于ITP二线治疗对6个城市的医保预算影响，得到1年期的城镇职工医保和城镇/城乡居民医保的费用预算影响平均值分别为48.50万元和15.26万元，对医保的影响冲击较小，在可承受的范围内。在不同的敏感性测试情形下，医保预算影响模型的结果具有稳定性。

本研究的数据主要来源于文献检索和专家的临床实践，下一步需要做的是结合临床实际，收集大样本病例资料，有更详尽的数据来进一步支持研究结果以及进行更长时间的医保预算影响测算。

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[11]上海统计网 http://www.stats-sh.gov.cn/ data/toTjnj.xhtml?y=2015

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[14]2014年度成都人力资源和社会保障事业发展统计公报，成都市人力资源和社会保障局http://www.cdhrss.gov.cn/detail.action?id=669073

[15]2015年广州市社会保险情况，广州市人力资源和社会保障局http://www.hrssgz.gov.cn/ zwxxgk/xxgkml/tjxx/201607/t20160721_249240. html

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[21]Bahareh Ghadaki, et al. Sustained remissions of immune thrombocytopenia associated with the use of thrombopoietin receptor agonists. Transfusion.2013,53(11):2807 - 2812.

[22]Matthieu Mahevas, et al. The temporary use of thrombopoietin-receptor agonists may induce a prolonged remission in adult chronic immune thrombocytopenia: Results of a French observational study.British Journal of Haematology. 2014, 165, 865-869.

[23]Monica Carpenedo, et al. Feasibility of romiplostim discontinuation in adult thrombopoietin-receptor agonist responsive patients with primary immune thrombocytopenia:an observational retrospective report in real life clinical practice.Hematology Reports.2015, volume 7, 5673.

[24]Adrian Newland, et al. Remission and platelet responses with romiplostim in primary immune thrombocytopenia: final results from a phase 2 study. British Journal of Haematology. 2016, 172, 262-273.

（责任编辑：刘允海 王琼洋）

A Budget Impact Analysis of Recombinant Human Thrombopoietin (rhTPO) on the Second-line Treatment of Primary Immune Thrombocytopenia （ITP） in China

Li Linguo1, Yang Fan2, Xuan Jianwei3
(1Fudan University, Shanghai, 200030,2Shanghai Centennial Scientifics, Shanghai, 200030,3Sun Yat-sen University, Guangzhou, 510275)

Objective: The study aimed to compare the impact of using Recombinant Human Thrombopoietin (rhTPO) versus without using rhTPO on insurance budget in the second-line treatment of Primary Immune Thrombocytopenia (ITP)in Chinese setting. Method: A one year Budget Impact model was constructed to estimate total direct medical cost with or without rhTPO in the second-line treatment of ITP. Result: The total average medical insurance expenses with or without rhTPO in one year in six cities (shanghai, Beijing, Guangzhou, Chengdu, Jinan, ad Wuhan) by urban employees medical insurance and urban/rural residents medical insurance are ¥ 482,900 and ¥ 151,900, respectively. Conclusion: When rhTPO is included in medical reimbursement drug list, it has small impact on medical insurance budget.

Recombinant Human Thrombopoietin, Primary Immune Thrombocytopenia, second-line treatment, Budget Impact Model

F840.684 C913.7

A

1674-3830（2017）2-57-6

10.19546/j.issn.1674-3830.2017.2.014

2016-11-18

李林国，复旦大学博士研究生，主要研究方向：卫生经济学与政策。