吸入性糖皮质激素对稳定期COPD获益及风险的meta分析

吴 蕾，许凡凡，关英慧，盛 辉

(吉林大学白求恩第一医院 呼吸内科，吉林 长春130021)

吸入性糖皮质激素对稳定期COPD获益及风险的meta分析

吴 蕾，许凡凡△，关英慧，盛 辉*

(吉林大学白求恩第一医院 呼吸内科，吉林 长春130021)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是以进行性气流受限及肺功能下降为特征的肺部疾病。研究表明，吸入性糖皮质激素(ICS)在COPD急性加重期的应用可明显缓解患者症状及改善肺功能，但ICS治疗稳定期COPD尚无明确研究。本研究旨在采用系统评价方法，探讨吸入性糖皮质激素对于稳定期COPD肺功能、呼吸困难改善情况、肺炎发生率，死亡率影响。为ICS在COPD稳定期临床应用提供可靠的证据。

1 材料与方法

1.1 纳入标准 ①.研究类型：要求纳入的研究是前瞻性、随机、双盲对照研究。 ②.研究对象：a.符合GOLD2016 COPD 的诊断标准；b.均处于疾病的稳定期；c.病情稳定1个月以上；d.熟练掌握吸入装置的使用方法；e.具有良好的依从性。③.干预措施：a.治疗组使用ICS药物，对照组可为空白对照、安慰剂对照或其他非激素类药物；b.两组均可进行常规用药治疗； ④.结局测量指标： FEV1测定，呼吸困难评分、肺炎发生率、死亡率。1.2 排除标准 ①.患者失访率>20%。②.a.支气管哮喘；b.支气管扩张者；c.活动性结核者；d.消化性溃疡活动期者；e.精神病症状未控制者；f.严重高血压、糖尿病者；g.伴有严重危害的全身疾病者。③.非随机、双盲、对照研究；回顾性研究、综述、个案报道。

1.3 检索策略 外文检索关键词：“ICS”,“COPD”,“RCT”；中文检索关键词：“吸入性糖皮质激素”，“慢性阻塞性肺疾病稳定期”，“随机对照试验”。同时结合自由词检索，进一步对入选文献的参考文献进行扩大检索，无语种限制。1.4 质量评价 两位研究者参考改良Jadad量表[1]。独立提取数据和交叉核对纳入研究的结果，对有分歧的意见通过咨询专家的方式决定是否纳入。

1.5 统计学分析 采用Revman 5.2软件进行统计分析。计数资料采用相对危险度(relative risk,RR)、危险差(risk difference，RD)及比值比(odds ratio，OR)、加权均数差(weighted mean difference,WMD)或标准化均数差(standardized mean difference,SMD)为效应分析统计量，数据间的异质性通过Q检验和I2评估。并用漏斗图分析发表偏倚。

2 结果

2.1 文献检索结果 最初共检索到297篇有潜在关联的文章。经过阅读文题及摘要，剔除不符合纳入标准的文献186篇，通过阅读全文，剔除非RCT或不符合纳入标准的研究，有17篇文献进入meta分析[2-18]。见表1。

3 ICS对稳定期COPD患者获益及风险的Meta分析

3.1 ICS组与对照组对稳定期COPD患者FEV1的影响的比较

图1显示：7篇文献[12-18]报道了COPD患者FEV1，表明存在异质性(P=0.002，I2=71%)，则采用随机效应模型，SMD=0.75，95%CI:[0.42，1.08]，提示接受糖皮质激素治疗的患者FEV1高于常规治疗患者。本研究说明ICS组的FEV1值均大于对照组。经Z检验，总体效应检验差异有统计学意义(P<0.000 01)，说明ICS对COPD患者肺功能FEV1有明显改善作用。

3.2 ICS与常规治疗的呼吸困难分级评分比较

呼吸困难分级：采用由英国医学研究委员会提供的呼吸困难量表进行评价,呼吸困难程度越重，评分越高；图2显示：6篇文献[11,14-18],报道了COPD患者呼吸困难评分，表明存在统计学异质性(P<0.000 01，I2=87%)，则采用随机效应模型。合并WMD=-2.93，95%CI：[-3.74,-2.12]，其临床意义为实验组的呼吸困难评分的均数小于对照组，经Z检验，总体效应检验差异有统计学意义(P<0.00001)，说明吸入性糖皮质激素与常规治疗比较，呼吸困难评分低，呼吸困难程度轻。

表1 ICS与安慰剂对比临床试验中稳定期COPD患者的一般资料

注：FP：丙酸氟替卡松；Placebo：安慰剂；SFC：沙美特罗氟替卡松；Tio：噻托溴铵；SAL：沙美特罗；budesonide：布地奈德；budesonide/formoterol：布地奈德/福莫特罗；formoterol ：福莫特罗；Tio/SAL：噻托溴铵/沙美特罗；Tio/SFC：噻托溴铵/沙美特罗氟替卡松；VI:维兰特罗；FF：康酸氟替卡松；NR：未提供数据

图1 两组患者第一秒用力呼气容积比较

3.3 ICS组与对照组对稳定期COPD患者肺炎发病率影响的比较

图3显示：8篇文献[3-8，10，20]报道了肺炎发生率，表明无异质性(P=0.23>0.1，I2=24%)，采用固定效应模型。ICS组的肺炎发病率明显高于对照组，差异有统计学意义(RR=1.72，95%CI:[1.53，1.94],P<0.00001)。

3.4 ICS与对照组对稳定期COPD患者死亡率影响的比较

图4显示：5篇文献[2,4,6,8,9]报道了COPD患者总死亡率，表明无异质性(P=0.55>0.1，I2=0%)，则采用固定效应模型。ICS组的总死亡率与对照组无明显差异(RR=0.99，95%CI:[0.88，1.11],P=0.89)。

图2 两组患者呼吸困难评分比较

图3 ICS组与对照组对稳定期COPD患者肺炎发生率影响的比较

注：Fixed-固定效应模型，Heterogenity-异质性分析，Favours[experimental]-治疗组优势，Favours[control]-对照组优势，Risk Ratio(RR)-相对危险度，CI-可信区间，weight-比重。

图4 ICS与对照组对稳定期COPD患者死亡率影响的比较

4 纳入文献的发表偏倚评估

应用Review Manager对肺功能FEV1、呼吸困难分级评分、肺炎发生率、死亡率分析绘制漏斗图。漏斗图存在有一定的不对称性，然而研究总体均处于95%CI线之间，提示存在发表偏倚的可能性，可能与文献纳入质量有关。

5 讨论

COPD是以气道、肺实质、肺血管的慢性炎症为特征的疾病，常规化痰、氧疗、β2受体激动剂等已经不能明显改善患者症状，吸入性糖皮质激素因其可直接作用于气道，显著降低局部气道炎症反应，不良反应少，现推荐应用于COPD急性加重期的治疗，其作用表现在以下方面[15，16]:①减少炎性细胞如巨噬细胞、中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、肥大细胞、淋巴细胞的数量，进而减少IL-8、TNF-α等细胞因子的分泌。②使炎症部位血管通透性降低,减少炎性细胞和体液的渗出。③阻断花生四烯酸代谢，减少前列腺素和白三烯的合成等。稳定期COPD患者机体内释放炎症介质，使得气道平滑肌痉挛，局部微血管通透性增加，致使呼吸道黏膜出现水肿，且分泌物增加，而糖皮质激素可以有效阻断炎症介质的释放，较好的控制炎性细胞浸润，减少分泌物渗出，使得气道反应性降低，支气管舒张，因此吸入性糖皮质激素可以有效改善慢性COPD患者症状，降低发病率[19]。

本次meta分析从患者肺功能FEV1，呼吸困难分级评分，肺炎发生率、死亡率方面分析吸入性糖皮质激素对稳定期COPD患者的影响，研究结果表明吸入性糖皮质激素能明显改善稳定期COPD肺功能，减轻呼吸困难症状，增加肺炎发生率，但对死亡率无影响。因此，可以推荐吸入性糖皮质激素应用于稳定期COPD患者，但是尚需纳入对糖皮质激素诱发肺结核、高血压、高血糖、骨质疏松等的风险情况观察，为糖皮质激素的使用确定更加合理的使用剂量，深入、系统的评价吸入性糖皮质激素对稳定期COPD治疗获益及风险的评价。

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1007-4287(2017)04-0655-04

2016-10-29)

△共同第一作者；*通讯作者