检测血浆D-二聚体改善低密度脂蛋白预测冠心病的准确性

刘艳红

(武汉大学人民医院检验科，湖北武汉430060)

检测血浆D-二聚体改善低密度脂蛋白预测冠心病的准确性

刘艳红

(武汉大学人民医院检验科，湖北武汉430060)

目的探讨血浆D-二聚体(D-D)协助低密度脂蛋白(LDL)预测冠心病的可能性。方法选取武汉大学人民医院2015年1～12月住院治疗经心血管造影确诊的冠心病患者400例，平均年龄(62.90±5.70)岁；非冠心病体检者55例，平均年龄(50.40±7.60)岁。使用SIEMENS ADVIA-2400全自动生化分析仪测定LDL水平，SYSMEX CA7000血凝仪测定D-D水平，ROC曲线分析两者与冠心病之间的关系。结果ROC曲线显示50～70岁患者中LDL诊断冠心病有60%的特异性和77%的灵敏度，而D-D水平不能有效诊断冠心病；当考虑以D-D水平弥补LDL水平诊断的不足可以提高诊断质量，尤其以0.2 mg/L的D-D水平为判断标准时，诊断的特异性可达76.9%，灵敏度可达84.6%。结论血浆D-D水平的检测可以改善LDL水平对冠心病预测的准确性。

D-二聚体；低密度脂蛋白；冠心病；ROC曲线

冠心病的发生与发展主要与冠状动脉粥样硬化(coronary atherosclerosis，CAS)的形成相关。低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)是被临床广泛接受并使用的AS的独立风险因子和检测指标。然而，血浆LDL高于临床临界值的个体不一定会发生冠心病，同样LDL低于临床临界值的个体也不一定就没有冠心病风险。美国国家胆固醇教育计划(National Cholesterol Education Program，NCEP)ATPⅢ指出LDL浓度高于临床临界值提示冠心病具有70%的准确率，因此，临床检验工作主要研究提高LDL对AS预测准确率的影响。

LDL的生理功能是在血浆中运输胆固醇为人体所需，AS的发生是由于高浓度的LDL损伤血管内皮而进入内皮下，同时损伤内皮释放单核趋化因子招募单核细胞进入内皮下分化为巨噬细胞，巨噬细胞氧化LDL为氧化型LDL(oxidized low density lipoprotein， OX-LDL)，OX-LDL通过进一步损伤内皮细胞、促进平滑肌细胞增殖与迁移及促使巨噬细胞形成泡沫细胞等作用导致AS的发生[1]。由此可见，足以促使血管内皮损伤的LDL浓度才是真正的“高脂”。

纤溶酶水解交联后的纤维蛋白，产生一种特异性降解产物，称为D-二聚体(D-dimer，D-D)。血液中它的含量变化代表体内高凝状态及纤溶亢进共存[2]。研究表明D-D的升高也可由内皮损伤导致的血小板激活、凝血、抗凝以及纤溶系统平衡失调等引起[3]。前期试验通过组间比较以及准确率与灵敏度的初步分析，提示了检测血浆D-D的水平有助于提高LDL水平预测冠心病的准确性[4]。本文经过扩大样本量，通过ROC曲线的分析进一步探讨血浆D-二聚体协助LDL预测冠心病临床应用的前景。

1 资料与方法

1.1 一般资料收集2015年1～12月武汉大学人民医院住院治疗的无其他器质性疾病的冠心病患者(经心血管造影确诊)400例，其中男性238例，女性162例，平均年龄(62.90±5.70)岁；收集在武汉大学人民医院进行体检的55例作为随机对照组(现无冠心病及其他相关疾病症状及体征且无相关病史)，其中男性30例，女性25例，平均年龄(50.40±7.60)岁。参照文献LDL水平＞3.12 mmol/L为LDL阳性[5]；血浆D-D水平＞0.6 mg/L为D-D阳性[6]。

1.2 标本采集参照武汉大学人民医院检验科标准方法进行样本收集[4]。使用购自BD公司的0.109 mol/L枸橼酸钠凝血专用抗凝管，抽静脉血2 mL，立即进行5～8次的颠倒混匀，3 000×g离心15 min后测定血浆D-D含量；使用购自BD公司的生化专用促凝管抽取3 mL全血，4 000×g离心5 min分离得到血清进行LDL检测，所有检测均于标本采集后2 h内完成。

1.3 仪器与方法参照武汉大学人民医院检验科标准方法进行LDL及血浆D-D水平检测[4]。使用SIEMENS ADVIA-2400全自动生化分析仪测定LDL含量(试剂采用SIEMENS公司配套试剂LOT：308138；质控品由Bio-Rad公司提供LOT：57510)，使用日本SYSMEX CA7000血凝仪测定血浆D-D含量(试剂及质控品均采用SIEMENS公司配套LOT：561502、561902)，检测过程均按仪器操作规程进行。每次测定前均选用正常及异常水平的质控品进行室内质控分析，确保仪器在控。

1.4 统计学方法将数据录入SPSS 17.0统计软件，按照不同病例分组分别制作ROC曲线。

2 结果

2.1 LDL诊断冠心病的ROC曲线以LDL水平＞3.12 mmol/L为阳性诊断标准，经SPSS制作ROC曲线。如图1显示：使用所有400例患者与55例体检对照组的ROC曲线(1A)以及50岁以下患者与55例体检对照组的ROC曲线(1B)不能有效地对冠心病进行诊断；而50～70岁患者与55例体检对照组的ROC曲线(1C)显示有60%的特异性与77%的灵敏度，与临床LDL水平诊断冠心病70%左右的特异性相吻合；70岁以上患者与55例体检对照组的ROC曲线(1D)不能有效地对冠心病进行诊断。

2.2 D-D水平诊断冠心病的ROC曲线以D-D水平＞0.6 mg/L为阳性诊断标准，经SPSS制作ROC曲线。如图2显示：50～70岁患者与55例体检对照组的ROC曲线不能有效地对冠心病进行诊断。

2.3 D-D水平辅助LDL水平诊断冠心病患者的ROC曲线分别将D-D水平＞0.5 mg/L、0.4 mg/L、0.3 mg/L、0.2 mg/L的LDL水平阴性的冠心病患者当作LDL水平阳性；D-D水平＜0.5 mg/L、0.4 mg/L、0.3 mg/L、0.2 mg/L的LDL水平阳性的非冠心病体检对照者当作LDL水平阴性，制作ROC曲线。图3显示，当考虑以D-D水平弥补LDL水平诊断的不足，可以改善诊断质量，尤其以0.2 mg/L的D-D水平为标准时，诊断的特异性可以达到76.9%，灵敏度可以达到84.6%。

图1 LDL诊断冠心病的ROC曲线

图2 50～70岁患者的ROC曲线

图3 D-D水平ROC曲线图

3 讨论

经由消化道吸收以及肝脏合成的胆固醇以LDL的形式通过血液运输到外周组织供它们使用，作为AS的独立风险因子，血浆LDL的水平被用来预测AS的发生。临床上通过大样本的流行病学调查，确定3.12 mmol/L为分界值。但是对于个体而言，由于存在较大的个体差异，不能简单地认为LDL高于这个值就一定会是冠心病患者，反之低于这个值也存在冠心病的可能，因此这个值只是提示有较强的患病风险。本研究结果显示，不分年龄阶段的冠心病患者针对体检对照的ROC曲线不能有效诊断冠心病，50岁以下以及70岁以上的分组同样无效，只有50～70岁年龄组显示有60%的特异性与77%的灵敏度，与临床LDL水平诊断冠心病70%左右的特异性相吻合，可以进行有效诊断。这可能是由于50岁以下患者血管有较强的代偿功能，而70岁以上患者各方面身体机能都在下降，导致冠心病的因素可能不再以脂代谢紊乱为主。即使50～70年龄组患者中，LDL水平60%的特异性与77%的灵敏度说明LDL水平预测冠心病存在较大的局限。但是在这个年龄组中，心血管疾病与脂代谢的密切相关，从血管疾病的病理过程中寻找到一些可以帮助提高LDL水平预测冠心病风险的准确性的线索或许是可行的。

D-D是交联纤维蛋白的最终降解产物，临床上用来诊断弥散性血管内凝血(disseminated intravascular coagulation，DIC)和新鲜血栓。机体凝血和纤溶系统双重激活时，其血浆水平升高，是继发性纤溶亢进的敏感和特异性指标[6]。机体血管内只要有活化的血栓形成及纤维溶解，D-D就会升高，因此，血浆D-D水平升高可见于呼吸系统、消化系统、心脑血管以及恶性肿瘤等多种疾病[7]。单独的D-D升高对于心血管疾病的诊断没有特异性，本研究图2结果显示的ROC曲线也证明了这一点。AS的发生起始于LDL导致的内皮损伤，所以LDL只有达到能够损伤内皮的水平才是更加准确反映冠心病风险的LDL水平。因为血管内皮的损伤将使血浆D-D的水平升高，因此我们可以尝试通过D-D的升高来鉴别LDL水平所预测的冠心病发病风险。本研究图3结果显示的ROC曲线说明，通过调整D-D诊断的界值可以进一步增加LDL水平诊断冠心病的准确性。

本文初步推测性地进行了LDL水平与D-D水平与冠心病的ROC曲线分析，提示了D-D的检测可以提高LDL水平对冠心病预测的准确性。然而，D-D如何协助LDL更加准确地预测冠心病，还需要D-D水平与LDL水平对冠心病联合诊断的ROC分析。本研究的结论可为进一步的联合诊断的ROC分析提供以下思路：(1)随机样本用以获得研究线索，确诊需要严格的纳入与排除标准，可以考虑收集三组样本，分别是排除其他疾病的冠心病患者，排除冠心病的其他患者，排除患病的健康对照而非体检者；(2)样本人群年龄在50～70岁之间；(3)获得反映LDL损伤内皮细胞的D-D水平(动物实验)。以此获得的数据通过回归分析建立联合诊断的ROC曲线，从中分析得到包含了D-D水平与LDL水平适当权重的冠心病联合诊断值。

[1]Steinberg D.The LDL modification hypothesis of atherogenesis:an update[J].J Lipid Res,2009,50(Suppl):S376-S381.

[2]师伟,张国富.D-二聚体研究进展[J].实用医技杂志,2010,17(11): 1031-1033.

[3]van Loon JE,de Maat MP,Deckers JW,et al.Prognostic markers in young patients with premature coronary heart disease[J].Atherosclerosis,2012,224(1):213-217.

[4]刘艳红,陈进.冠心病患者血浆D-二聚体与低密度脂蛋白水平的相关性探讨[J].海南医学,2015,26(8):1115-1117.

[5]Wang J,Song J,Wu J,et al.Leukocyte and leukocyte subset counts reveal compensatory mechanisms in coronary heart disease[J].Clin ChimActa,2013,418(1-2):79-85.

[6]梁剑琦,邹志.D-二聚体和FDP检测对心脑血管疾病的诊断参考价值探讨[J].实用预防医学,2013,20(10):1269-1271.

[7]张金彪,代荣琴.D-二聚体检测的研究进展及其临床价值[J].国际检验医学杂志,2014,35(9):1152-1153.

Detection of plasma D-dimer improves the accuracy of low density lipoprotein in predicting coronary heart disease.

LIU Yan-hong.Department of Clinical Laboratory,Remin Hospital of Wuhan University,Wuhan 430060,Hubei,CHINA

ObjectiveTo investigate the possibility of plasma D-dimer(D-D)in helping low density lipoprotein(LDL)to predict coronary heart disease(CHD).MethodsThe confirmed patients with CAD by coronary angiography(400 cases)and physical examination persons(55 cases)are collected.The mean ages were respectively(62.90± 5.70)and(50.40±7.60)years old.The relationships among CAD and the LDL and D-D levels were analyzed by ROC curve.ResultsROC curves showed a specificity of 60%and a sensitivity of 77%in diagnosis of CHD patients from 50 to 70 years,but the level of D-D was not effective in the diagnosis of CHD.The quality of LDL level diagnosis can be improved by using D-D levels to make up its shortage.Especially,when 0.2 mg/L of D-D level was taken as positive standard,the diagnostic specificity can reach 76.9%,and the sensitivity can reach 84.6%.ConclusionDetection of plasma D-D level can improve the accuracy of LDL levels in predicting CHD.

D-dimer(D-D);Low density lipoprotein(LDL);Coronary heart disease(CHD);ROC curve

R541.4

A

1003—6350（2017）07—1090—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2017.07.021

2016-10-10)

国家自然科学基金(编号：81170273)

刘艳红。E-mail：1376090683@qq.com