植物雌激素对心血管疾病作用的研究进展

梁春梅+黄照权

[摘要] 女性绝经期后雌激素水平下降使心血管疾病的发生率逐渐增高，研究人员曾用雌激素替代疗法来缓解这一现象，但临床资料表明其产生的副作用，如乳腺癌、子宫内膜癌的发病率却随之增加。因此，人们积极寻找一种既能保护心血管功能又无副作用的化合物。植物雌激素因具有拟雌激素样作用且没有明显增加乳腺癌、子宫内膜癌的发病率这一优势，备受研究者的关注。明确植物雌激素对心血管疾病的作用机制，可为预防及治疗女性绝经后心血管疾病提供新思路。本文就近几年来，植物雌激素生物学特性及对心血管疾病作用的研究总结进行综述。

[关键词] 心血管疾病；雌激素替代疗法；植物雌激素；预防保护作用

[中图分类号] R543 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2017）03（b）-0037-04

Research progress on the role of phytoestrogen in cardiovascular disease

LIANG Chunmei1 HUANG Zhaoquan2

1.Guilin Medical College， Guangxi Zhuang Autonomous Region， Guilin 541001， China； 2.Department of Pathology， Affiliated Hospital of Guilin Medical College， Guangxi Zhuang Autonomous Region， Guilin 541001， China

[Abstract] Studies show that cardiovascular disease has a higher incidence rate in postmenopausal women with the decreasing for the level of estrogen. So that researchers take actions of estrogen replacement therapy to reduce the incidence of cardiovascular disease. Preclinical data also support the fact that make the side-effect elevated， it including breast cancer， endometrial cancer. Therefore， people search a kind of compound positively that have protective effect in heart and not have side-effect. The study found that phytoestrogens have estrogen-like efficiency and not have evident side-effect. So scientists pay a lots of attention into it. In order to clear the molecular mechanisms about the protective effects of phytoestrogens on cardiovascular disease， that can provide new ideas for the prevention and treatment of postmenopausal women with cardiovascular disease. In recent years， founds from different studies that make an essay about the role of phytoestrogens and its molecular mechanisms on cardiovascular disease.

[Key words] Cardiovascular disease； Estrogen replacement therapy； Phytoestrogen； Preventive protection

臨床资料表明，女性在绝经期后心血管疾病发病率要明显高于绝经期之前及同龄男性，雌激素替代疗法对心血管疾病的治疗有一定的效果，但长期使用可增加乳腺癌及子宫癌的发病率[1]。因此，人们积极地寻找一种既对心血管疾病有治疗作用，但又不增加其他癌症发生率的一种雌激素替代物。已有研究表明，雌激素发挥作用的机制主要是通过与细胞中的雌激素受体特异性结合而完成的[2]。植物雌激素是一类非甾体类化合物，因其化学结构与雌激素相似可以通过与受体结合，发挥类雌激素样作用，并且其副作用较雌激素少[3]。它不仅在生殖系统方面有显著作用，而且在心血管系统、中枢神经系统及骨骼肌系统有积极保护作用[4-5]，因植物雌激素作用广泛、易获取及价格便宜等受到研究人员的密切关注。

1 植物雌激素的分类

植物雌激素是来源于植物的一种非甾体类化合物，根据结构不同可分为以下三大类：香豆素类、木脂素类和异黄酮类。香豆素类中香豆雌醇和4'-甲基香豆雌醇的雌激素样作用最明显，一般在发芽阶段的植物中可以提取到。木脂素类在体内生物酶作用下转化为肠内酯和肠二醇，因与雌二醇结构相似而发挥其作用。异黄酮类化合物是研究最多的植物雌激素，以大豆及其制品中异黄酮类化合物含量最多[6]。主要包括染料木黄酮、黄豆苷原、芒柄花素、生原禅宁A、金雀异黄素和大豆苷元。生原禅宁A和芒柄花素是黄豆苷原和染料木黄酮的前体物[7]。金雀异黄素又名染料木黄酮是一种存在于豆科植物和齿状植物中的天然异黄酮化合物。大豆苷元来源于豆科植物大豆种子，红车轴草全草，葛根的块根。

2 植物雌激素的主要生物学作用

植物雌激素可提取于植物根、茎等结构。因分子式结构和雌激素相似，在经过特异性生物酶作用活化后发挥雌激素效应。但雌激素表达量不同时植物雌激素呈现不同的效应。雌激素表达量低时植物雌激可代其发挥雌激素样作用即活化雌激素受体产生，相反当雌激素表达量高时则表现为抗雌激素作用[8]。抗雌激素作用是由于植物雌激素和体内雌激素競争结合受体。无论是拟雌激素效应还是抗雌激素效应，它们都是由酚环结构中的芳香环和羟基基团所在的部位决定的。在人体内有两种雌激素受体，由于ERα和ERβ表达在不同组织和细胞，同时植物雌激素与内源性雌激素雌二醇的组织特异性不同而发挥不同的生物学效应[9-10]。

3 植物雌激素对心血管疾病的作用机制

3.1 动脉粥样硬化

动脉粥样硬化是心血管疾病中最常见的疾病，近几年来关于动脉粥样硬化的研究较深入，先前的研究认为是一个局部的阶段性病变，但现在发现它属于弥漫性病变。动脉粥样硬化的发病是一个复杂的过程，它的发病机制尚不明确，有脂质渗入学说、损伤-应答反应学说、动脉平滑肌增殖获突变学说和慢性炎症学说等。根据以前的研究，植物雌激素对心血管疾病的作用机制主要表现为以下两个主要方面。

①动脉粥样硬化斑块形成时首先发生的是低密度脂蛋白（LDL）的氧化，如果LDL的氧化程度比较低时可以增强有丝分裂作用像VSMC细胞增殖。但是氧化程度增高时LDL有细胞毒性，Wiseman等[11]发现，高剂量大豆异黄酮组在抑制铜离子介导的LDL氧化作用的同时还可以降低体内脂质过氧化物的血清标志物F2-异前列腺素的水平。大豆异黄酮抑制脂质过氧化物形成的机制可能是先与载脂蛋白B结合后来改变LDL颗粒的大小防止其氧化，保护血管壁免受氧化脂质的损害。临床资料证明，绝经后女性长期或短期服用17-β雌二醇可抑制LDL的氧化修饰，降低LDL胆固醇的氧化作用，减少泡沫细胞的形成，进而减少LDL的吸收及动脉粥样斑块的形成，从而起到保护作用[12]。染料木素与动脉粥样硬化的发生相关，研究发现，染料木素可抑制肿瘤坏死因子的表达、从而减少炎症细胞对血管内的黏附，进而减少了炎症细胞中单核细胞的沉积，使动脉粥样硬化早期的发展得到抑制[13]。

②动脉粥样硬化多发生于大、中动脉，动脉中膜会发生血管平滑肌细胞增殖、向内膜的迁移以及肌源性泡沫细胞的形成等病变。研究表明，将18名绝经后妇女分成两组，7名为服用钙剂的对照组，11名为口服结合雌激素的实验组，超声测量肱动脉内皮功能及颈动脉内膜中层厚度，结果表明，实验组的厚度明显小于对照组，即使3年后实验组6名妇女将剂量减半，其血管内皮功能仍能得到改善，也同时减缓了内膜中层增厚的进展[14]。雌激素试验中植物雌激素通过下调有丝分裂原激活蛋白激酶活性，剂量依赖性抑制有丝分裂素诱导的人主动脉平滑肌细胞增殖、迁移和细胞外基质合成，抑制血管重塑、新生内膜形成，发挥心血管系统的保护效应，雌激素受体途径在其中发挥了部分介导作用[15]。实验证明，低剂量的异黄酮能抑制有丝裂原介导的人主动脉平滑肌细胞的增殖、迁移，并抑制血小板源性生长因子BB（PDGF-BB）介导的丝裂原激活的蛋白激酶（MAPK）活性，后者是多种丝裂原促有丝分裂的关键步骤，且这种抑制作用可被雌激素受体（ERα、ERβ）阻断剂ICI182780所阻断，说明该抑制作用是通过ERα和ERβ介导，体内试验也发现金雀异黄素能作用于血管壁的ERβ，抑制动脉损伤鼠的VSMCs增殖[16]。

3.2 高血压

高血压是以体循环动脉压升高为主的一种心血管疾病。患者会有细、小动脉的张力增高、管壁增厚和弹性降低等血管改变。因此降低动脉的张力、增加血管弹性是降压的关键。植物雌激素降压的机制，目前可以总结为以下两个方面：一是植物雌激素通过调节受体的分布降压，二是植物雌激素通过内皮细胞调节血管压力降压。研究表明，雌激素受体的分布及表达影响血压的调节[17]。大豆及豆类制品中含有丰富的植物雌激素异黄酮可与雌激素受体结合，虽然亲和力低于内源性雌激素，但植物雌激素在调整血压方面仍然起到积极的作用。临床资料表明，绝经期女性在饮食中添加较多的豆类食品后能明显增加血管壁的弹性，从而外周的细、小动脉血流增加而降低血压；降低内皮功能障碍；增强脂质的抗氧化作用[18]。Cruzm等[19]摄取含有丰富植物雌激素的食物，可使正常人或者患有冠心病患者的外周小动脉扩张。研究发现，给大鼠每日喂食0.2 mg/kg大豆苷元1周后，可显著增强乙酰胆碱对大鼠胸主动脉的舒张反应，其机制可能与增强一氧化氮合酶的活性、减少内皮细胞小窝蛋白的表达、增加钙调蛋白的表达相关[20]。Lih等[21]研究了植物雌激素染料木黄酮对血管收缩作用机制，染料木黄酮不仅抑制由去甲肾上腺素引起第一阶段的收缩反应，而且还抑制氯化钙诱发的第二阶段收缩反应，同时还可以降低钠诱发的收缩反应，这些说明植物雌激素扩张血管的作用机制可能是非竞争性抑制钙离子内流及细胞内钙离子的释放，实验还显示给去卵巢大鼠每日服用适量的金雀异黄素后明显降低其平均动脉压。植物雌激素染料木黄酮可以恢复一氧化氮介导的大鼠肺动脉慢性缺氧现象，却不是通过酪氨酸激酶和雌激素受体介导的途径，而是与雌二醇互相作用增强内皮细胞的功能，同时也能够使异人脐静脉内皮细胞（HUVECs）合成的前列环素增加[22]。

3.3 高血脂

高血脂是血液中总胆固醇和三酰甘油的含量超出正常范围。高血脂可促进动脉粥样硬化的发生，所以高血脂的预防及治疗是降低心血管疾病发病率的关键。女性在绝经前LDL、三酰甘油、总胆固醇的水平都比较低，但是绝经后这些水平呈上升趋势，高密度脂蛋白却呈下降趋势。人们长时间摄取大豆食品可以降低高血脂的发病率，这一现象在绝经后女性中更明显，说明大豆中的植物雌激素有降低血脂的作用。植物雌激素调节血浆脂蛋白的浓度是通过降低LDL和极低密度脂蛋白水平、氧化LDL及升高高密度脂白（HLD）实现的。研究发现，高浓度组的大豆异黄酮能比低浓度组的显著降低血浆三酰甘油、总胆固醇、LDL含量，而且可增加高密度脂蛋白含量，这说明异黄酮在降血脂过程中发挥主要作用[23]。同时有研究表明，植物雌激素中的亚麻木酚素能够降低血浆中的胆固醇[24-27]，科学家们推测木酚素降低血浆胆固醇可能是通过胆固醇代谢相关酶7α羟化酶和酰基辅酶A胆固醇转移酶进行调节的，具体机制尚不明确。目前这些降低血脂的机制还不确切，需要继续深入研究，为临床提供治疗依据。

3.4 血栓形成

在高血压、高血脂的基础上，内皮受到损伤后血流减慢易形成血栓。其中血小板在血栓形成中发挥重要作用。研究证明，血小板是凝血过程的启动因子，在血小板被活化后发生黏附、释放和黏集等功能形成血小板融合团块成为血栓形成的起始点。血小板的活化始于血小板和受损细胞的黏附。前列腺环素2可以有效抑制血小板的聚集和黏附，它是体内活性最好的血小板聚集抑制剂，能抑制许多因素引起的血小板聚集和黏附，从而抑制血液的凝固。研究发现，异黄酮可以增加血管内皮细胞前列腺环素2的合成，起到抗凝的功效[28]。已有研究证明，Genistein能抑制血小板的凝集，通过竞争性结合血栓素受体，并阻断血栓素所诱导的Ras/Raf/MEK/MAPK途径的激活[29]。

3.5 其他作用

植物雌激素不仅有以上积极作用在心血管方面，同时还具有抗心律失常、抗心绞痛的作用[30]。这里的心绞痛主要指微血管性心绞痛多发于绝经期女性，因雌激素水平降低而引起心绞痛样症状，冠脉一般正常。目前对于植物雌激素抗心绞痛的作用机制并不清楚需要科学家们进一步的探索研究。

4 展望

众多的临床资料和体内、外实验都证明了植物雌激素对心血管疾病的积极作用，以及人们尚未发现的潜在保护作用、易获取、价格便宜等优点使科学家们对它的关注性越来越高。植物雌激素副作用较小，人们并没有过多的关注但待于进一步探索研究，这样才能为人类提供一个更安全的使用指南。将植物雌激素的研究深入对心血管疾病的药物作用，会给众多的患者带来福音。目前看来在临床和保健方面均有广阔的应用前景，很有可能取代其他的激素（动物雌激素、合成雌激素、半合成雌激素）。但是也有相关的报道，女性在绝经后单纯的长期补充植物雌激素会增加子宫内膜癌的发生、发展。所以，提倡广大女性在日常饮食中应多摄取豆类制品，而不是单纯的补充植物雌激素。

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