丙戊酸钠、沙利度胺联合治疗复发难治急性白血病的临床研究

杨艳敏 夏恒志 李一丹 王佩 郝秀君 董照 原现华

·论著·

丙戊酸钠、沙利度胺联合治疗复发难治急性白血病的临床研究

杨艳敏 夏恒志 李一丹 王佩 郝秀君 董照 原现华

目的 探讨丙戊酸钠、沙利度胺联合化疗治疗复发难治急性白血病(AL)疗效。方法 回顾性分析36例患者，均为住院患者，难治AL 22例，复发AL 14例。丙戊酸钠、沙利度胺口服，其中急性髓系白血病(AML)联合MEA方案，急性淋巴细胞白血病(ALL) 联合大剂量Ara-c+COP方案。结果 1个疗程后评价治疗效果，难治AL中完全缓解(CR)12例，复发AL中再次达CR 6例。结论 丙戊酸钠与沙利度胺具有协同作用，能够促进肿瘤细胞凋亡，两药联合化疗对于治疗难治复发AL是有益的，可以改善疗效，提高完全缓解率。

白血病，复发难治，急性；化疗；丙戊酸钠；沙利度胺

急性白血病(AL)是造血干/祖细胞恶性增殖、凋亡障碍而引起的一组异质性的造血系统恶性肿瘤，包括急性淋巴细胞白血病(ALL)和急性髓系白血病(AML)。随着化疗技术的进步以及个体化治疗的临床应用，提高了白血病的完全缓解率，并有一部分患者通过化疗、造血干细胞移植达到了长期无病生存以至治愈，由于白血病的异质性特征，临床仍然有部分患者经过2个疗程的标准方案化疗后不能获得完全缓解(CR)而难治，或达到CR后在巩固和维持化疗过程中病情复发，这些难治及复发的AL是目前白血病治疗中的难点。多数患者需要应用更加强烈的化疗方案(如FLAG、CLAG、HD-Ara-c、强化的Hyper-CVAD等方案)以及应用较为昂贵的新药进行治疗[1,2]。这些化疗在提高疗效以及缓解率的同时增加了药物的毒性以及化疗相关的病死率，同时由于新药药物价格的因素也阻碍了这类方案的临床应用。我们应用丙戊酸钠、沙利度胺两种价格低廉、服用方便的口服药物联合化疗治疗36例复发难治AL，经过临床观察上述治疗方案提高了复发难治AL患者的化疗缓解率，降低化疗相关病死率，延长患者无病生存期。

1 资料与方法

1.1 一般资料 36例患者均为2009年8月至2014年11月邢台市第一医院住院患者，年龄23～65岁；难治AL 22例，复发AL 14例；难治复发患者均除外急性早幼粒细胞白血病，所有患者均经过血常规、骨髓象、免疫分型、染色体、分子生物学检查而确诊。其中急性髓系白血病(AML)24例，其中M1 4例，M2 9例，M4 6例，M5 5例；急性淋巴细胞白血病(ALL)12例，其中B-ALL 7例，T-ALL 5例。

1.2 方法 丙戊酸钠、沙利度胺联合化疗方案治疗。丙戊酸钠0.2 g，3次/d,口服，沙利度胺100 mg，1次/d,睡前口服，共服用3个月。其中AML联合MEA方案，米托蒽醌10 mg，静脉滴注，1次/d，连用3 d；依托泊苷100 mg，静脉滴注，1次/d，连用5 d；阿糖胞苷200 mg，静脉滴注，1次/d，连用7 d。ALL联合大剂量Ara-c+COP方案，阿糖胞苷3 g/m2，静脉滴注，1次/d，连用3 d；长春新碱2 mg，静脉注射；第1天，环磷酰胺0.5 g静脉滴注，1次/d，第1、2天，地塞米松10 mg,静脉滴注，1次/d，连用4 d；第14天复查骨髓象，若未缓解，于第15天始重复上述药物，并每天口服6-巯嘌呤100 mg,应用8周；若2次Ara-c仍未缓解，将大剂量Ara-c更换为大剂量甲氨蝶呤(MTX)治疗3 g/m2,并给予解救。

1.3 支持治疗 化疗过程中，同时给予保护心、肝、肾等脏器功能，止吐等对症支持治疗。同时给予复方氯己定或自配漱口水漱口，预防口腔溃疡，每天温盐水坐浴预防肛周感染。加强病房紫外线消毒。粒细胞缺乏感染时及时转入无菌层流床，并应用广谱抗生素，根据血培养或分泌物培养结果及时调整抗生素。患者明显乏力时，给予输注悬浮红细胞，血小板≤20×109/L或有出血表现时给予输注血小板。

1.4 观察指标 治疗过程中每天复查血常规，每周复查生化，并监测心电图变化。当患者体温>38．5℃时及时送血培养及分泌物培养以寻求病原学证据，当血常规恢复时，特别是血小板回升时复查骨髓象或针对AL停止化疗3周后复查骨髓象。

1.5 疗效标准 疗效评定参照《血液病诊断及疗效标准》[3]。

1.5.1 完全缓解(CR):①临床上无白血病细胞浸润所致的症状和体征，生活正常或接近正常。②血常规:Hb≥100 g/L(男性)，或≥90 g/L(女性)，中性粒细胞绝对值≥1.5×109/L，血小板≥100×109/L。外周血白细胞分类中无白血病细胞。③骨髓象：原粒细胞Ⅰ型+Ⅱ型(原始单核+幼稚单核细胞)≤5%，红细胞及巨核细胞系正常。

1.5.2 部分缓解(PR):骨髓原粒细胞Ⅰ型+Ⅱ型(原始单核+幼稚单核细胞)>5%而≤20%；或临床、血常规中有1项未达CR标准者。

1.5.3 未缓解(NR):骨髓象、血常规及临床3项均未达上述标准者。

2 结果

2.1 疗效情况 36例患者1个疗程后评价治疗效果，难治AL中CR 12例，其中AML 8例，ALL 4例；PR 8例，其中AML 6例，ALL 2例；NR 3例，为ALL患者。复发AL中再次达CR 6例，其中AML 5例，ALL 1例；PR 3例，为AML患者，NR 5例，3例为ALL患者，另外2例难治AML于骨髓抑制期死于严重肺部感染。见表1、2。

表1 难治患者治疗前后指标对比[中位数(范围)] n=22

表2 复发患者治疗前后指标对比[中位数(范围)] n=14

2.2 不良反应 15例患者治疗过程中出现不同程度的恶心、呕吐、便秘等不良反应，出现脱发5例，出现指尖、下肢麻木9例，给予营养神经治疗后症状可以耐受。11例患者粒细胞缺乏时出现感染，其中肺部感染9例，肠道感染1例，感染部位不明确1例，经抗感染治疗后病情控制。所有患者无丙戊酸钠精神、神经异常等不良反应。

3 讨论

AL是一类造血干细胞(HSC)异常的克隆性恶性疾病。其克隆中的白血病细胞失去进一步分化成熟的能力而停滞在细胞发育的不同阶段。在骨髓和其他造血组织中白血病细胞大量增生积聚并浸润其他器官和组织，同时使正常造血受抑制，目前化疗仍是AL最主要的治疗手段。但大剂量化疗大量杀灭白血病细胞的同时，也严重抑制骨髓造血功能，导致严重感染、出血，大约8%的患者因为严重的并发症而死亡。

丙戊酸钠为一种组蛋白去乙酰基酶(HDAC)抑制药[13]。由于一些白血病相关的融合基因是通过恢复HDAC活性，从而抑制基因转录，丙戊酸钠和其他的HDAC抑制药具有抗白血病细胞的作用，丙戊酸钠不仅能够抑制白血病细胞的生长，还可诱导白血病细胞的分化[14]。研究显示，肿瘤的发生与细胞周期的失调密切相关，细胞周期的失控，使细胞增殖过多而凋亡过少，导致肿瘤的形成。细胞周期蛋白依赖性激酶(cyclin-dependentkinases，CDKs) 在细胞增殖和基因表达中起重要的作用，但其发挥作用需要相应细胞周期蛋白(cyclins)的激活[15]。丙戊酸钠体内用药可以直接下调cyclinD1、CDK4/6 及cyclinE1的表达，诱导白血病细胞阻滞于G0/G1 期，从而发挥其抗肿瘤活性[16]。丙戊酸钠可通过降低急性T淋巴细胞白血病Jurkat细胞株抑凋亡因子BCL-2 的表达而起到诱导白血病细胞凋亡作用[17]。除作用于白血病细胞，丙戊酸钠能促进HSC的增殖和自我更新，有利于白血病治疗过程中正常造血细胞的生长和恢复。另外，丙戊酸钠与沙利度胺的同系物lenalidomide和Actimid(CC-4047)具有协同作用，能够促进肿瘤细胞凋亡，增强CD34+细胞的增殖[18]。

基于沙利度胺镇静及治疗妊娠反应作用，近年来有学者尝试将沙利度胺用于治疗各种实体瘤化疗所致延迟性恶心呕吐，也取得较好疗效[19,20]。大部分联合化疗方案患者最常见的消化道反应即是恶心呕吐，应用沙利度胺后上述反应减轻，且晚上睡前服药能促使患者尽快入睡，使患者能得到更好的休息。丙戊酸钠与沙利度胺的不良反应有疲劳与神经系统毒性，常见的有头晕、头痛，震颤，指尖、下肢麻木，消化系统毒性为便秘，肝功能损害，经给予对症治疗后大多数患者耐受良好，可以长期用药。这两种药物通过口服给药，使用方便，价格便宜。

综上所述，丙戊酸钠与沙利度胺联合化疗对于治疗难治复发AL是有益的，可以改善疗效，提高完全缓解率，使患者有机会进行造血干细胞移植达到了长期无病生存。

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10.3969/j.issn.1002-7386.2017.09.028

054001 河北省邢台市第一医院血液科(杨艳敏、李一丹、王佩、郝秀君、董照、原现华)；武警河北总队干休所卫生所(夏恒志)

R 733.71

A

1002-7386(2017)09-1379-03

2016-11-18)