痹祺胶囊对不同证型膝骨关节炎患者血清脂联素与软骨寡聚基质蛋白的影响

李 芳 姚建华 任秀英 闫永龙 郑桂敏

(河北省人民医院风湿免疫科，河北 石家庄 050051)

痹祺胶囊对不同证型膝骨关节炎患者血清脂联素与软骨寡聚基质蛋白的影响

李 芳 姚建华1任秀英 闫永龙 郑桂敏

(河北省人民医院风湿免疫科，河北 石家庄 050051)

目的 探讨痹祺胶囊对不同证型膝骨关节炎(KOA)患者血清脂联素与软骨寡聚基质蛋白(COMP)的影响。方法 130例KOA患者，依据中医诊断标准分阏血阻滞证(45例)、寒湿阻滞证(42例)、肝肾亏虚证(43例)。三种证型KOA患者均给予口服痹祺胶囊治疗，治疗4 w后，评估临床疗效，并检测治疗前后不同证型患者血清中脂联素、COMP表达的变化情况。结果 三组总有效率比较差异有统计学意义(χ2=7.88，P<0.05)。治疗前，三组血清脂联素、COMP浓度比较无统计学意义(P>0.05)；治疗后均较治疗前降低(P<0.05)，尤以瘀血阻滞证患者变化更为显著；三组治疗后血清脂联素、COMP浓度比较有统计学意义(P<0.05)。结论 痹祺胶囊对KOA患者的治疗有效，其作用机制可通过提高血清脂联素含量、降低血清COMP实现，但对不同中医证型KOA患者的疗效存在差异，以瘀血阻滞证者最为适宜。

痹祺胶囊；膝骨性关节炎；中医辨证分型；脂联素

目前，临床上对膝骨关节炎(KOA)的西药治疗以非甾体类药为主，疗效确切。近年来，大量研究证实，中医治疗对KOA的疗效也较好，以党参、丹参、川芎、三七、马钱子等为主要配方的中成药痹祺胶囊在其临床治疗中具有独特的优点，具有活血止痛、祛风除湿、益气养血的功效〔1,2〕。但临床上关于痹祺胶囊对该病分型论治的研究报道尚较少，本研究对不同中医辨证分型KOA患者采取痹祺胶囊治疗，拟分析对不同证型患者的疗效差异及血清脂联素、软骨寡聚基质蛋白(COMP)的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2013年1月至2014年1月河北省人民医院收治的130例KOA患者，根据中医诊断标准分为瘀血阻滞证、寒湿阻滞证、肝肾亏虚证3型。瘀血阻滞证组45例，男20例，女25例，年龄66～80〔平均(72.7±3.7)〕岁；寒湿阻滞证组42例，男18例，女24例，年龄67～81〔(73.1±3.5)〕岁；肝肾亏虚证组43例，男19例，女24例，年龄65～79〔(72.2±3.8)〕岁。三组性别、年龄等方面无明显差异(P>0.05)，具有可比性。

1.1.1 纳入标准 (1)老年人(65岁以上者)。(2)所有患者均符合美国风湿病学会〔3〕制定的KOA的西医诊断标准：①1个月内膝关节反复疼痛；②X线片显示，骨赘在受累关节边缘形成；③实验室检查结果符合骨性关节炎(OA)；④晨僵时间不超过30 min；⑤年龄45岁以上；⑥关节活动时出现摩擦音。同时满足①、②或符合①、③、④、⑥或①、④、⑤、⑥的条件下，即可诊断为KOA。(3)所有病例均符合《中西医结合骨伤科学》〔4〕中的中医诊断标准及辩证分型标准，KOA可分为3种证型：①瘀血阻滞证：关节刺痛感明显，关节畸形且活动欠灵活，面色暗沉，脉沉细不定。②寒湿阻滞证：肢体明显重着感，关节酸痛，患处肿胀活动欠佳，畏风寒，得热减，舌淡苔白，脉紧或细。③肝肾亏虚证：关节隐隐作痛，腰膝酸软无力，活动不便，俯仰或转侧不灵，舌红少苔，脉沉细缓。(4)近期未服用止痛药物治疗。(5)患者知情并愿意接受研究。

1.1.2 排除标准 (1)年龄在65岁以下者；(2)妊娠期或哺乳期妇女，排除对药物过敏的患者；(3)类风湿关节炎、银屑病关节炎、痛风等其他类型关节炎患者及伴有化脓性、结核性的关节炎患者；(4)伴有心、肝、肾、造血系统、内分泌系统等严重原发性疾病的患者；(5)伴有精神疾病史者。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 三组均给予口服痹祺胶囊治疗(天津达仁堂京万红药业有限公司，批号：20081020)，该中成药由地龙、党参、马钱子、茯苓、川芎、牛膝、白术、甘草、丹参、三七等中药制成，口服3次/d，3～4粒/d，口服4 w后观察，即1个疗程。

1.2.2 标本采集 于清晨空腹状态下，采集5 ml静脉血，3 000 r/min离心15 min后取上清液，注入EP管中后放于-80℃冰箱中保存、待测。

1.2.3 血清中脂联素和COPM含量检测 采用酶联免疫吸附法(ELISA)进行测定，具体实验步骤严格按照试剂盒说明书进行。试剂盒购自上海研吉生物科技有限公司。

1.3 疗效评价标准〔5〕依据《中药新药临床研究指导原则》制定的标准对KOA患者的症状、体征及功能活动进行评分。疗效评价标准：治愈患者的症状、体征完全消失，功能活动基本恢复正常，且总评分较治疗前显著降低(减少≥95%)；显效:症状及体征基本消失，功能活动受限不明显，且总评分较治疗前明显降低(减少70%～95%)；有效:症状及体征有所好转，功能活动受限较轻，且总评分较治疗前有所降低(减少30%～69%)；无效:症状及体征未好转，且总评分较治疗前稍降低(减少<30%)。总有效=治愈+显效+有效。

1.4 统计学方法 采用SPSS13.0软件行t检验、单因素方差分析和χ2检验。

2 结 果

2.1 三组疗效比较 治疗后，瘀血阻滞证组总有效率最高(95.6%，其中治愈14例，显效18例，有效11例，无效2例)，寒湿阻滞证组次之(85.7%，其中治愈11例，显效15例，有效10例，无效6例)，肝肾亏虚证组最低(74.4%，其中治愈10例，显效14例，有效8例，无效11例)，三组比较差异具有统计学意义(P<0.05)。

2.2 三组治疗前后血清脂联素、COMP水平比较 三组治疗前血清脂联素、COMP水平比较无差异(P>0.05)；治疗后三组均明显降低(P<0.05)，且以瘀血阻滞证组变化幅度最大；瘀血阻滞证组血清脂联素、COMP水平最低，其次为寒湿阻滞证、肝肾亏虚证组，三组比较差异显著(P<0.05)，见表1。

表1 三组治疗前后血清脂联素、COMP水平比较

3 讨 论

OA是中老年人中常见的一种退行性骨关节病，其病变特征以关节软骨变性、破坏及骨质增生为主，常累及膝、髋关节。OA在中医学中属于“骨痹”范畴，认为OA是骨关节的提前老化〔6〕。从中医角度看，风、湿、寒三邪关闭经络、气血不足、肝肾亏虚、筋脉痹阻、复感风寒湿邪、经络气血阻不畅是导致KOA发病的关键病因。由于脉络不通可导致患者关节出现明显疼痛，因此，对其治疗应以缓解疼痛、改善关节功能、重建受损骨组织为主要目的〔7〕。在KOA的治疗中，中医具有一定的优势，中医认为对KOA患者的治疗应以益气活血、祛风散寒除湿、补益肝肾为宜，这有利于骨内微循环的改善、骨内压的降低、炎症吸收、症状缓解或消除等。痹祺胶囊是在传统用药理念与现代制药技术的结合下而制成的一种纯中药制剂，其组方包括党参、茯苓、马钱子、白术、地龙、牛膝、三七、丹参、甘草、川芎等药材，诸药配伍可起到温经通络、益气养血、活血止痛、祛风除湿、补肾壮骨的功效，对具有关节肿大疼痛、气血不足、肢体僵硬、风湿瘀阻等症候的KOA十分有效〔8〕。本研究结果说明痹祺胶囊更适合于瘀血阻滞证KOA患者的治疗，这与相关文献〔9〕报道一致。可能与痹祺胶囊以温经通络、活血止痛功效为主有关。

KOA的病因较为复杂，目前临床上尚未完全明确其病因。肥胖引起的膝关节负荷增加可导致KOA的产生，这与脂肪因子的产生有关〔10〕。既往对脂肪因子的研究主要集中在参与胰岛素抵抗的发病机制及炎症因子作用等方面，但近年来的研究发现，其还参与KOA的病理过程〔10〕。脂联素作为一种较为常见的脂肪因子，在KOA的炎症反应中起着十分重要的作用。文献报道，体内脂联素水平与KOA发生及其严重程度密切相关，这是由于脂联素能参与软骨基质的代谢，从而调节炎症过程〔11〕。在骨代谢方面，脂联素具有两方面的作用，一是诱导人成骨细胞的增殖及分化，通过AdipoR1/JNK、AdipoR1/p38信号途径完成；二是诱导人破骨细胞的分化，通过AdipoR1/p38 MAPK信号途径完成。目前，临床上对脂联素影响KOA产生的报道不一，尚存在一定的争议。结果提示痹祺胶囊能有效降低KOA患者血清脂联素水平，且对瘀血阻滞证效果最佳。可以推测痹祺胶囊通过降低脂联素水平而使其调控的人成骨能力(骨赘形成)和破骨能力(软骨碎裂、软骨下骨破坏)降低，从而减轻炎症反应、缓解关节疼痛、改善关节功能。

COMP是一种非胶原糖蛋白物质，存在于关节软骨细胞外基质中，与软骨代谢密切相关。研究证实，COMP可由滑膜细胞与成软骨细胞分泌，通过测定血清或滑液中COMP水平可观察关节软骨的退变情况〔12〕。研究发现，在KOA的早期阶段，血清COMP水平出现明显上调；在KOA进展期，血清COMP高水平表达，因此可将其作为软骨代谢变化较为灵敏的标志物，用于关节损害的预测〔13〕。本研究结果说明痹祺胶囊对瘀血阻滞证患者血清COMP的降低效果最好。可推测出痹祺胶囊通过降低血清COMP水平而调节软骨代谢，从而减轻关节软骨的退行性变。

1 牟明威.痹祺胶囊治疗膝骨关节炎临床观察〔J〕.中华中医药杂志,2013;13(4):1151-2.

2 张志勇,解光越,孙晓威,等.痹祺胶囊治疗膝骨性关节炎的临床疗效研究〔J〕.中华中医药杂志,2013;21(8):2467-9.

3 Baert IAC,Jonkers I,Staes F,etal.Gait characteristics and lower limb muscle strength in women with early and established knee osteoarthritis〔J〕.Clin Biomech,2013;28(1):40-7.

4 蒋怡烨.独活寄生汤治疗肝肾亏虚证膝骨关节炎的疗效观察〔D〕.南京：南京中医药大学,2014.

5 李飞朋.腰腿痛宁胶囊治疗膝骨性关节炎的临床研究〔D〕.长春：长春中医药大学,2014.

6 刘 维,薛 斌.痹祺胶囊治疗膝骨关节炎临床观察〔J〕.辽宁中医杂志,2011;18(7):1254-5.

7 李 芳,姚建华,郑桂敏,等.痹祺胶囊对骨关节炎患者血清IL-1、MMP-3和TIMP-1表达的影响〔J〕.中华中医药杂志,2016;10(1):300-2.

8 黎 立.痹祺胶囊治疗膝关节骨性关节炎的临床疗效观察〔J〕.中华中医药杂志,2009;22(4):492-3.

9 Brandon SCE,Miller RH,Thelen DG,etal.Selective lateral muscle activation in moderate medial knee osteoarthritis subjects does not unload medial knee condyle〔J〕.J Biomech,2014;47(6):1409-15.

10 Oatis CA,Wolff EF,Lockard MA,etal.Correlations among measures of knee stiffness,gait performance and complaints in individuals with knee osteoarthritis〔J〕.Clin Biomech,2013;28(3):306-11.

11 左 伟.脂联素在骨关节炎发病中作用的研究进展〔J〕.中国骨与关节外科,2013;6(1):83-6.

12 陈树清,韦炳华,周厚明,等.独活寄生汤配合玻璃酸钠对膝骨关节炎患者血清及关节滑液脂联素变化的影响〔J〕.中国中医药科技,2011;18(5):375-6.

13 骆家伟,方 斌.透明质酸对膝骨关节炎患者关节液中脂联素和瘦素水平的影响〔J〕.中华关节外科杂志(电子版),2015;11(1):55-9.

〔2016-12-23修回〕

(编辑 李相军/滕欣航)

河北省中医药管理局科研计划项目(No.2015136)

姚建华(1973-)，男，副主任医师，副教授，主要从事老年内科疾病研究。

李 芳(1973-)，女，硕士，副主任医师，副教授，主要从事风湿免疫研究。

R684.3

A

1005-9202(2017)08-2016-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.08.087

1 河北医科大学第二医院老年病科