11 665例次马来酸桂哌齐特用药人群的肝肾损害自动监测研究

胡鹏洲，王啸宇，郭代红，马 亮，范 琦，刘 佳，夏玉坤，田小燕

（1.解放军总医院药品供应中心，北京100853； 2.国家食品药品监管总局药品评价中心，北京 100045；3.重庆医科大学药学院，重庆 401331）

・不良反应监测・

11 665例次马来酸桂哌齐特用药人群的肝肾损害自动监测研究

胡鹏洲1,3，王啸宇1，郭代红1，马 亮1，范 琦3，刘 佳2，夏玉坤2，田小燕3

（1.解放军总医院药品供应中心，北京100853； 2.国家食品药品监管总局药品评价中心，北京 100045；3.重庆医科大学药学院，重庆 401331）

目的：获取大样本量马来酸桂哌齐特注射液用药人群的药源性肝肾损害发生率。方法：利用自行研发的专项软件回顾性提取2014年8月1日 – 2016年7月31日期间我院住院患者中所有使用桂哌齐特（320 mg/10 mL，80 mg/2 mL两种规格）者信息进行自动监测，并对系统报警疑似肝肾损害的病例进行逐一甄选。结果：共计11 665例次用药患者中，桂哌齐特相关性肝肾损害发生率分别为0.87%、1.45%，平均年龄分别为（63.0 ± 14.3）岁、（72.0 ± 14.7）岁，发生肝损害的患者用药后ALT最高均值为（190.0 ± 102.5）U·L-1，男性明显多于女性；发生肾损害患者用药后SCr升幅均值（41.0 ± 14.1） μmol·L-1，肾损害患者平均年龄明显大于用药人群平均年龄；所有ADR病例均自行恢复正常或在临床干预后恢复正常；两种不同规格马来酸桂哌齐特注射液在用药人群间ADR发生率无显著统计学差异。结论：应用专项软件直接对接HIS系统，实施ADR自动监测，数据资源丰富，结果可靠且成本低效率高；桂哌齐特相关肝肾损害发生率分别在偶见、常见范围；临床在使用桂哌齐特时，对老年、基础情况差的患者斟酌减量，有助于减少药源性肝肾损害的发生。

马来酸桂哌齐特；药品不良反应；自动监测；肝损害；肾损害

马来酸桂哌齐特注射液（简称“桂哌齐特”）为哌嗪类钙离子通道阻滞剂，临床主要用于治疗心脑血管疾病[1]。国内2002年上市至今，已有较多的相关性肝、肾功能损害报道[2]。本团队借助自行研发的专项自动监测软件“医疗机构ADE主动监测与智能评估警示系统”，在对桂哌齐特单一规格（320 mg/10 mL/支）、单一年度用药人群实施相关性肝、肾功能损害研究基础上[3]，通过HIS历史数据库对接，完成大样本用药人群中不同规格、用量的桂哌齐特相关肝、肾功能损害主动监测，并进行不同规格、用量对比分析，高效快捷的获得大样本病例桂哌齐特安全性风险信息，旨为临床合理用药提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 研究方法

按照预实验条件配置，利用“医疗机构ADE主动监测与智能评估警示系统”（简称“系统”），回顾性自动监测我院2014年8月1日 – 2016年7月31日期间，所有使用桂哌齐特（320 mg/10 mL/支，80 mg/2 mL/支）的住院患者。系统报警病例由两名研究人员各自独立甄别并逐一给出关联性评价，“可能”及以上病例为阳性病例。患者一次住院期间用药间隔大于72 h计为2个用药例次。

1.2 病例排除规则

1.2.1 排除条件设置 考虑到原患疾病、并用药品等混杂因素影响，病历中相关指标的质量影响，以及一次临时用药与发生相关ADR可能性的临时医嘱病例评价意义，设定各相关排除条件设置，详见表1。

表1 排除条件设置Tab 1 Settings of exclusion criteria

1.3 报警规则

1.3.1 肝损害模块 参照国家ADR监测中心《ADR术语使用指南》，用药后：（1）连续2次检测ALT ＞ 40 U・L-1，或/和TB ＞ 21 μmol・L-1；（2）或单次检测ALT ＞ 80 U・L-1或TB ＞ 42 μmol・L-1。

1.3.2 肾损害模块 参照改善全球肾病预后组织（KDIGO）急性肾损伤临床实践指南[4]，用药后：（1）在48 h内血清肌酐（SCr）上升 ≥ 0.3 mg・dL-1（26.5 μmol・L-1）；（2）或7 d内SCr上升至基础值的1.5倍；（3）或尿量 ＜0.6 mL・kg-1・h-1)，持续6 h；未达到急性肾损伤标准的持续SCr升高至GFR ＜ 60 mL・min-1・1.73 m-2为肾功能异常。

1.4 评价方法及相关分级标准

依照《急性药物性肝损伤诊治建议（草案）》[5]，肝损伤分为3型：（1）肝细胞损伤型：ALT ＞ 2 × ULN，R5（ALT与ALP升高倍数比值）；（2）胆汁淤积型：ALP ＞ 2 × ULN，R2；混合型：ALT ＞ 2 × ULN，2R5。ALT ＞ 10 × ULN为重度肝损害。严重肾损害定义按照《ADR术语使用指南》：血清（血浆）肌酐增加到基线的3.0倍以上，或 ≥ 4 mg・dL-1（354 μmol・L-1）且急性上升 ＞ 0.5 mg・dL-1（44.2 μmol・L-1）。

1.5 数据处理

应用Excel 2010对数据进行汇总及一般统计学分析，应用SPSS 17.0对计数变量采用χ2检验，检验水准α= 0.05。

2 结果

2.1 用药人群概况

研究纳入患者共计11 665人次，用药12 432例次；其中男性7259人（62.23%），女性4406人（37.77%）；年龄10 ～ 98岁，平均年龄（61.0 ± 15.3）岁，其中60岁及以上患者6413人（58.08%）；用药时间1 ～ 90 d，平均用药时间（6.9 ± 4.7）d，其中连续用药超过2周共计630人（5.72%）；使用80 mg/2 mL/支规格的患者6338人，使用320 mg/10 mL/支规格的患者5327人，比例为1.19 : 1。每日剂量分别有减量用法80 mg、160 mg、240 mg三种共计347人，常规用法320 mg共计11 328人，无超剂量使用病例。

2.2 监测数据及评价结果

一次住院多个用药例次的患者中，未评价出再激发目标ADR的病例，未评价出同时发生肝、肾损害的病例。ADR发生率区间是按照阳性病例除以总监测例数和纳入例数计算的结果（讨论时以后者为准）。两种规格用药人群的ADR发生率无显著统计学差异，P = 0.467。系统自动监测与人工关联性评价的具体结果见表2，两种规格桂哌齐特ADR发生情况见表3。

表2 系统监测及评价结果Tab 2 Outcomes of system monitoring and manual review

表3 两种规格桂哌齐特ADR发生情况Tab 3 Incidences of ADR in two specifications of cinepazide

2.3 阳性病例相关情况

肝损害病例中，肝细胞损伤型68例，混合型24例，无胆汁淤积型。男性肝损害发生率大于女性（P = 0.012）。严重肝、肾损害各2例，临床及时停药并治疗后1周内恢复正常。所有阳性病例预后皆良好，均未发生不可逆的肝、肾损害。每日剂量减量与足量ADR发生差异进行χ2检验，其中仅桂哌齐特日剂量160 mg组与足量组ADR的发生有显著统计学差异。详见表4、表5。

表4 阳性病例的相关表现及发生特征Tab 4 Clinical features of positive cases

表5 减量用药与足量用药人群的ADR发生情况Tab 5 Incidences of ADR in patients with insufficient dose and normal dose

3 讨论

3.1 拓展数据库资源，强化自动监测系统的实用性

经多年实践优化，我们自主研发的“医疗机构ADE主动监测与智能评估警示系统”监测技术已经日趋完善，相关模块的条件选项与设置比较全面合理，已经完成过多种药物的回顾性研究[6-7]。本研究借助前期针对在用HIS中（数据量 ＜ 1年）桂哌齐特单一规格（320 mg/10 mL/支）用药人群监测的基础[3]，实现了自动监测系统与医院HIS历史数据库对接，开展了评价数据的一致性验证，进而顺利完成大样本住院患者的自动监测，期间不再因虑及服务器干扰而刻意避开工作时间操作，且可用的HIS信息资源历时长达十余年，显著提升了自动监测系统的实用性，并为进一步提高研究结果的学术价值奠定坚实的基础。

围绕两年间11 655例次桂哌齐特不同规格、用量人群的自动监测全程，需要完成临床用药信息提取、智能筛选分析患者相关临床检验数据及提呈报警可疑病例等，如此繁杂工作系统运行仅耗时数小时，与传统人工回顾性研究相比，极大地缩短了研究周期、降低了研究成本。在沿用前期各项条件设置的同时，对于急性肾功能损害要求对比用药前后48 h内血肌酐的升高情况，将用药后48 h内首次行血肌酐检验病例常规纳入，使该模块的病例纳入率由69.70%增加到84.87%[3]，结果更加精准可信。

3.2 桂派奇特相关性肝肾损害的发生率及预后

研究中桂哌齐特相关性肝损害发生率0.88%，多为肝细胞损伤型；其中2例属于严重评级的患者，用药后1周内ALT急性升高大于10倍，属于急性肝损伤，经停药、保肝治疗2周内恢复；其它90例为一般肝损害，患者ALT高值平均190.0 ± 102.5 U・L-1。研究中桂哌齐特引起的肾损害发生率1.45%，低于前期研究的2.07%（P = 0.034），应该是优化设置条件后纳入病例增加所致。108例肾损害患者经及时停药或临床干预后SCr均在1周内恢复正常，其中33例患者仅表现为一过性SCr升高，在严密监测下继续按疗程使用也均在数天内恢复正常，应属患者自身调整耐受；但是其中有2例属于严重程度，患者用药后48 h内血肌酐急性上升超过354 μmol・L-1，及时停药后数日内逐渐恢复，并未发生不可逆肾损害。

3.3 用药人群的性别与年龄影响

研究结果显示，桂哌齐特相关肝损害男性显著多于女性（P = 0.012），不同于文献中药源性肝损害的性别差异报道[8]，分析可能与用药人群老年男性患者为多、肝功能基础状态相对较差有关，而目前药源性肝损害发生机制尚不明确，有待进一步研究[5]。肝损害患者的平均年龄与纳入监测患者的平均年龄相近，但肾损害患者的平均年龄（72.0 ± 14.7）岁，明显大于纳入监测患者的平均年龄（61.0 ± 15.3）岁，提示高龄患者用药后更易发生肾损害，这与相关报道结果一致[9]。也提示临床应考虑老年人生理功能衰退所致的药代动力学改变，如代谢变慢导致的体内蓄积，必要时调整用药剂量，以避免ADR风险。

3.4 不同规格与剂量用药人群的亚组分析

320 mg/10 mL/支和80 mg/2 mL/支两种规格的桂哌齐特临床使用人群例数相近，肝、肾功能损害发生无统计学差异；低规格的使用量稍多，但个体化减量使用的患者仅有347例，且92.51%是因患有肾基础疾病而减量，说明临床医师对该药用于肾功能较差的患者时有警醒的认识；而发生了急性肾功能损害的1例患者日用剂量仅为80 mg，用药48 h内SCr急性上升37.5 μmol・L-1，及时停药后恢复正常值，分析可能涉及免疫应答机制，已知该药进入机体引发的超敏反应在低剂量时仍可发生[10]。但因本次研究中减量使用的病例数及阳性病例数少，可能存在分析偏倚，有待扩大样本做进一步研究验证。

综上，桂哌齐特相关性肝、肾功能损害的发生率分别为0.88%和1.45%，分别属于偶见、常见范围，不同规格和日剂量之间对肝、肾功能损害的发生无明显影响，建议临床在使用桂哌齐特时，对老年、基础情况差的患者斟酌减量，有助于减少药源性肝肾损害的发生。本研究借助自动监测技术开展大样本药物安全性评价，拓展了系统对接资源、提升了系统的实用性，所获取ADR数据可靠、发生率精准，更具参考价值。

[1] 张晓霞，韩培红.马来酸桂哌齐特的药理作用及临床应用研究[J].中国药房，2007，18（26）：2060-2062.

[2] 胡鹏洲，马亮，郭代红，等.541例马来酸桂哌齐特药品不良反应报告及风险因素分析[J].中国药物应用与监测，2016，13（3）：167-170.

[3] 郭代红，胡鹏洲，马亮，等.马来酸桂哌齐特关联性肝肾损害的自动监测研究[J].药物流行病学杂志，2017，26（1）：33-36.

[4] 郭锦洲，译.改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）临床实践指南：急性肾损伤[J].肾脏病与透析肾移植杂志，2013，22（1）：57-60.

[5] 中华医学会消化病学分会肝胆疾病协作组.急性药物性肝损伤诊治建议（草案）[J].中华消化杂志，2007，27（11）：765-767.

[6] 陈超，郭代红，薛万国，等.住院患者药品不良事件主动监测与评估警示系统的研发[J].中国药物警戒，2013，10（7）：411-414，418.

[7] 贾王平，郭代红，朱曼，等.莫西沙星相关性肝损害及血细胞减少的自动监测研究[J].中国药物应用与监测，2016，13（5）：306-309.

[8] 滕光菊，孙颖，常彬霞，等.418例药物性肝损害临床特征及预后分析[J].肝脏，2013，18（1）：11-14.

[9] 李圣楠，马清，陈海平.马来酸桂哌齐特注射液致老年患者肾损伤的回顾性分析[J].药物不良反应杂志，2013，15（5）：269-272.

[10] 邓博，丁峰.药物性肾损害的研究进展[J].上海医药，2013，34（1）：10-14.

Automatic surveillance for cinepazide maleate related liver injury and kidney injury in 11 665 patients

HU Peng-zhou1,3, WANG Xiao-yu1, GUO Dai-hong1, MA Liang1, FAN Qi3, LIU Jia2, XIA Yu-kun2, TIAN Xiao-yan3
(1. Department of Pharmaceutical Care, PLA General Hospital, Beijing 100853, China; 2. Center for Reevaluation, China Food and Drug Administration, Beijing 100045, China; 3. Chongqing Medical University, Chongqing 401331, China)

Objective:To obtain the incidence of cinepazide maleate related liver injury and kidney injury by means of a large sample study.Methods:A self-developed specif i c system was used to automatic surveillance for the hospitalized patients in our hospital of PLA who received cinepazide maleate (two specif i cations, 320 mg/10 mL & 80 mg/2 mL ) between August 1, 2014 and July 31, 2016 , and suspected cases submitted by system were evaluated by professionals.Results:A total of 11 665 patients included and the incidence of cinepazide maleate-related liver injury and kidney injury were 0.87% and 1.45% respectively, the average age were (63.0 ± 14.3) years old and (72.0 ± 14.7) years old respectively, the level of ALT was rising on (190.0 ± 102.5) U·L-1by an average in liver injury patients, the number of male liver injure patients was more than that of female signif i cantly. The level of SCr rose by an average of (41.0 ± 14.1) μmol·L-1in kidney injury patients, and their average age was greater than that of general drug used population obviously. All the positive cases had returned to normal after drug withdrawal or self-healing. Dose difference had no signif i cant effect on the occurrence of ADR.Conclusion:By docking with the HIS system, our specif i c system could obtain rich data to complete automatic surveillance eff i ciently and provide reliable results. The cinepazide maleate related liver injury happened occasionally and kidney injury happened commonly. In the course of clinic application, the liver injury and kidney injury caused by cinepazide can be prevented effectively by reducing the dose in the patients of old age and poor conditions.

Cinepazide maleate; Adverse drug reaction; Automatic surveillance; Liver injury; Kidney injury

R972

A

1672 – 8157(2017)02 – 0099 – 04

2017-01-05

2017-02-08）

2014年全军后勤科研重点项目（BWS14R039）；国家药品评价中心委托专项（马来酸桂哌齐特注射液的安全性研究）

郭代红，女，主任药师，硕士生导师，研究方向：临床药学与药物警戒。E-mail：guodh301@163.com

胡鹏洲，男，硕士研究生，研究方向：临床药学。E-mail：18523027672@139.com