PCSK9单克隆抗体的研究进展

摘要：低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）仍是心血管疾病的评估因素和主要的治疗目标。低密度脂蛋白受体（LDL-R）可结合引导LDL-C至溶酶体中降解，自身回到细胞表面循环利用；LDL受体若与前蛋白转化酶枯草溶菌素9结合，将增强LDL受体的降解，导致有效LDL受体数量减少，血浆中的LDL-C浓度升高。PCSK9单克隆抗体可以阻止这一途径，从而达到降血脂的疗效。

关键词：LDL-C；PCSK9；单克隆抗体；高胆固醇血症；心血管疾病 文献标识码：A

中图分类号：Q591 文章编号：1009-2374（2017）05-0001-02 DOI：10.13535/j.cnki.11-4406/n.2017.05.001

高胆固醇血症表现为高血浆低密度脂蛋白胆固醇水平，是冠心病、心肌梗死和中风等主要心血管疾病的一个重要、可控的危险因素，伴有高胆固醇人群的心血管事件发生率约是低胆固醇人群的2倍，美国约7100万人的LDL-C>160mg/dL，而我国的心血管疾病已成为第一死因。临床数据显示，心血管疾病的发生率与LDL-C水平成正比，越低的LDL-C水平显示越低的心血管疾病的发生率。

他汀类是目前临床上疗效显著的药物，仍有相当数目的患者在给予最大推荐剂量的他汀类药物的情况下，LDL-C仍然无法降低到正常范围，还有超过60%的患者提高剂量后虽有疗效，但是随之加重的副反应让患者难以忍受。而且相关研究发现使用他汀类药物会提升PCSK9浓度达14%～47%，而且PCSK9的浓度与剂量和治疗时间呈正相关。来自法国的学者Abifadel等证实了功能获得型PCSK9与常染色体显性家族性高胆固醇血症（autosomal dominant hypercholesterolemia，ADH）关系密切。功能获得突变的PCSK9与LDL受体结合，增强LDL受体在溶酶体中降解，LDL受体有效数量减少，从而使LDL-C清除率下降，血浆中的浓度生高，PCSK9单克隆抗体通过阻断这一途径发挥疗效。因此，近十多年来PCSK9成为了降血脂研究领域备受追捧的新靶点，国际上各大药企竞相研发PCSK9单克隆抗体。本文将简要介绍PCSK9单克隆抗体的国内外研究现状和临床最新进展。

1 PCSK9和PCSK9单克隆抗体

PCSK9是分泌型丝氨酸蛋白酶，也是前蛋白转换酶家族成员，由Seidah等首次发现于2003年，关联常染色体现行高胆固醇血癥。研究表明PCSK9有两种基因突变类型：获得功能型和丧失功能型。功能获得突变的PCSK9与细胞表面的类表皮生长因子样区域结合，引发常染色体显性的家族性高胆固醇血症；反之，若功能缺失性突变后，则使得血浆LDL-C和载脂蛋白B都处于较低水平。

功能获得型PCSK9会增强降解LDL受体，下调肝细胞表面的LDL-R数量，血浆LDL-C清除受限。单克隆抗体药物特异性结合胞外的PCSK9，直接阻碍PCSK9对LDL受体的结合和降解，使LDL受体回到细胞膜上循环利用，进而保证细胞表面的LDL受体数量相对稳定，达到调控LDL-C水平的作用。单克隆抗体特异性结合PCSK9催化区附近的抗原决定簇，从而完全阻断PCSK9与LDL受体的结合。

2009年，来自人单克隆抗体的某一单抗可以结合到PCSK9与LDL受体作用部位的临近区域的现象被首次发现，能够在体外阻止PCSK9与LDL受体的相互作用。在动物体内研究中发现，该单抗可增加肝细胞表面LDL受体的表达同时使LDL-C降低约30%。表达人类PCSK9的转基因小鼠给予该单抗也可降低LDL-C水平，显而易见，该单抗能够有效降低人的LDL-C水平。

此后越来越多的学者和制药公司进一步研发PCSK9单克隆抗体，众多数据证明PCSK9单克隆抗体可结合血浆中的PCSK9，使得LDL受体的有效数量和表达水平显著增加，从而大幅降低LDL-C水平。

2 PCSK9单克隆抗体的研究进展

随着基础研究和临床前动物实验的研究成功，PCSK9单克隆抗体的角逐也异常激烈。截至2016年底，单克隆抗体的研发和临床试验取得了巨大的成功

（表1）。2.1 已上市的PCSK9单克隆抗体

2.1.1 Evolocumab。2015年7月21日和8月27日，安进公司（Amgen）研发的Evolocumab（Pepatha）分别获得了欧洲委员会和美国食品药品管理局（FDA）批准上市，结合饮食控制和最大耐受剂量他汀药物用于治疗杂合子家族超胆固醇血症（HeFH）、纯合子家族性超胆固醇血症（HoFH）、临床动脉粥样硬化心血管疾病。

根据用药周期和试验目的不同设计的Gauss-2、LAPLACE-2试验、RUTHERFORD-2和DESCARTES试验结果显示Evolocumab使动脉粥样硬化性心血管患者的LDL-C水平较安慰剂组降低53%～76%，较依泽麦布组下调33%～47%，可以减少非高密度脂蛋白胆固醇，载脂蛋白B、总胆固醇，青少年也收到了与成人相似的疗效。临床试验在较高安全性的基础上都达到了降低LDL-C的主要治疗终点。

近日，安进提前对外公告大型临床中终点试验——FOURIER研究取得了可喜的阳性结果。证实Evolocumab可以在他汀治疗的基础上降低LDL-C水平、减少心血管事件发生。此外，同时期进行的EBBINGHAUS试验也达到了主要终点。

Gauss-2试验显示Evolocumab治疗后的肌肉和骨骼方面的不良反应为12%，与依泽麦布的23%相比，安全性优势明显。近期随FOURIER试验一起进行的EBBINGHAUS试验证实Evolocumab对认知功能的影响也不比安慰剂差。

2.1.2 Alirocumab。2015年7月24号，赛诺菲和再生元联合研发的Alirocumab（Praluent）获美国食品和药品管理局（FDA）批准上市，适用于杂合子型家族性高胆固醇血症（HeFH）成年患者或患有心脏病发作或卒中等动脉粥样硬化性心血管疾病且需要进一步降低LDL-C水平的患者。

ODYSSEY FH I和II以及ODYSSEY COMBO研究结果显示表明给予Alirocumab治疗使患者体内LDL-C水平下降49%～50.6%，不良反应较安慰剂组无显著优势。采用回顾性析因法进行的ODYSSEY Long-Term试验和ODYSSEY OUTCOMES试验研究分析了Alirocumab对主要心血管事件的作用和对主要心血管事件发病率及死亡率的影响。结果显示，较安慰剂组和给予最大耐受剂量他汀组，Alirocumab显著降低了主要心血管事件的发生率达48%，而且长期临床观察证实安全性良好。

多中心试验ODYSSEY ESCAPE结果表明Alirocumab/标准治疗组患者的终点发生率较安慰剂加标准治疗组降低了75%，Alirocumab联合他汀治疗能够显著减少杂合子家族性高胆固醇血症（HFH）患者的血浆析离治疗（将LDL-C从血液中移除）频率。赛诺菲和再生元近期也正在努力推进Alirocumab的大型临床终点研究试验，期望在2017年末获得数据。

2.2 终止III期临床试验的单抗——bococizumab

辉瑞研发的bococizumab在这场竞赛中排名第三，本可能是最有希望首先获得心血管事件临床试验结果的，但2016年11月2日突然宣布终止SPIRE1和SPIRE2三期临床试验，这一结果令人惋惜的同时也值得深思。虽然从已有的临床数据得知bococizumab和安慰剂比较有一定的疗效和安全性，甚至可以达到FDA的标准，但bococizumab不属于全人源单克隆抗体，在药动学特征和生物特征上較Evolocumab和Alirocumab未表现出显著的优势，从理论上推测免疫原性会更强、注射点反应也会更严重，临床试验中也证实了这一弊端，更糟糕的是容易产生中和抗体，导致疗效不断下降。

辉瑞断臂止损的事实，提醒各大药企在进度略落后的劣势上，保证疗效才能稳定市场份额，从另一方面也暗示全人源抗体才是抗体药物领域的赢家。

2.3 国内新秀——重组人源化抗PCSK9单克隆抗体注射液

2016年8月底，最具研发潜力的君实生物申报的重组人源化抗PCSK9单克隆抗体注射液的临床申请获得批准，这是我国自主研发的首个PCSK9单克隆抗体，备受瞩目和期待。

3 展望

从所有公布的III期临床数据上看，PCSK9单克隆抗体在降LDL-C方面拥有明确的治疗性，用药过程中具有良好的耐受性和安全性，而且两周或者一月的长周期较频繁口服具有更强的依从性，很好地契合了临床上降血脂的缺陷。关键的临床终点试验FOURIER研究提前得到的阳性结果，证实了PCSK9单克隆抗体能够通过降低LDL-C水平达到减少主要心血管事件的发生率的终极目标。两款上市的单克隆抗体会在今年陆续公布长期临床试验的详细数据，这将为单克隆抗体药物在心血管疾病上的临床应用奠定更扎实的基础。虽然由于价格因素导致目前推广难度增大，短时间内市场份额占有缓慢，但PCSK9单克隆抗体凭借有效延长生存周期和提高生命质量的绝对优势，必将为无效或无法使用他汀药物的患者带去福音，坚信PCSK9单克隆抗体终将成为降血脂药物的主流，续写立普妥的神话。

参考文献

[1] 李勇.将降胆固醇治疗进行到底——PCSK9抑制剂临床研究最新进展[J].门诊，2015，（6）.

[2] 郝晨洲，等.PCSK9抑制剂的研究进展[J].中国药物化学杂志，2015，（2）.

[3] 清热解毒2号.新型降胆固醇药物PCSK9抑制剂的研究进展.丁香园，2014.

[4] 陆国平.PCSK9抑制剂研究进展及其临床意义.365医学网，2016.

作者简介：邵小慧（1987-），女，江苏高邮人，上海交通大学生命科学院生物工程专业在读研究生，上海睿智化学研究有限公司副研究员，研究方向：生物医药。

（责任编辑：黄银芳）