内窥式光学相干断层成像系统及其应用

李艳 奚杰峰 南京微创医学科技股份有限公司 （南京 210061）

内窥式光学相干断层成像系统及其应用

李艳 奚杰峰 南京微创医学科技股份有限公司 （南京 210061）

光学相干断层成像技术是一种新型的生物光学成像方法，它作为可以用于生物组织微结构的断层成像，具有分辨率高、成像速度快、安全等特点，在眼科与皮肤科等领域具有较为广泛的应用。内窥式光学相干断层成像技术利用微小光学探头，大大增加了光学相干断层成像技术的临床应用领域，尤其在心血管科以及消化科等领域具有潜在的广泛应用。

光学相干断层成像 内窥镜 内窥式光学相干断层成像 扫描成像探头

1.光学相干断层成像技术简介

医学成像技术能提高疾病诊断和临床治疗效果、加深人们对发病机理的理解，有利于对疾病更好地诊断和治疗。在现代医学研究和临床诊断中，医学成像技术扮演着重要的角色。近五十年来，各种先进的非侵入或微侵入医学成像技术通过提供生物组织的结构和功能信息，极大地提高了临床诊断和介入治疗的精确度和快捷程度，使医学诊断发生了革命性的变化。在当前的临床实践中，X射线成像、计算层析成像（Computed Tomography，CT）、核磁共振成像（Magnetic Resonance Imaging，MRI）、超声成像（Ultrasound，US）、正电子发射层析成像（Positron Emission Tomography，PET）等是在临床中被广泛接受和认可的医学成像技术，这些技术可以对人体组织结构进行非侵入三维成像，但是在临床实践中分辨率却很难突破100微米量级[1]。

与上述医学成像技术相比，光学技术很早就被用于生物医学成像领域。其中，光学显微术几百年前就被用于生物组织切片检查，分辨率可以最高达到亚微米级别[2]，但是光学显微术的穿透深度非常有限。近年来，随着光学技术的发展，产生了一系列新颖的光学显微成像技术[3—7]。例如共聚焦显微镜、荧光显微镜、双光子或多光子显微镜以及超分辨率显微镜等技术，能在较高的轴向分辨率和横向分辨率水平上（小于1微米）对生物组织进行显微成像，其穿透深度可达几百微米，但对于临床应用要求仍然不足。切片活检和组织病理学仍然是临床应用（包括癌症的诊断）中的金标准，然而在某些组织中切片活检是会带来损伤的，而且有可能因为样本错误造成不可接受的错检率[8]。

一种生物医学成像模式，若能够实现非侵入或最小侵入的三维成像，成像分辨率接近组织形态学甚至细胞形态学分辨水平，同时提供功能信息，将能够极大地促进疾病的早期诊断，使人们更好地理解疾病的病理发生学，同时也能够更好地对疾病发展和治疗响应进行监测。光学相干层析（Optical Coherence Tomography，简称OCT）成像技术是一种新颖的、非侵入、无损伤、无电离辐射的生物医学光学成像技术，能够在体地对生物组织内部结构和生理功能进行高分辨率高灵敏度三维层析成像[9～11]，被认为是最有可能成为“光学活检”的技术之一。该技术由美国科学院院士、美国麻省理工学院教授James G. Fujimoto于1991年提出。二十年多来，OCT技术在分辨率、探测灵敏度、成像深度、成像速度、组织穿透深度、对比度增强机制以及临床应用等方面都有了长足进步。OCT技术极大地弥补了当前临床医学成像技术与光学显微技术的不足之处。首先，OCT的成像分辨率远高于传统医学成像技术如CT、MRI或医用超声，达到1～10微米，可用于诊断一些传统医学成像诊断方法难以胜任的疾病，在诊断器官早期病变有明显优势。其次，OCT成像技术利用近红外光作为探测源，避免了X射线成像和X射线CT中的电离辐射对人体造成的潜在危害。此外，由于OCT可实现对生物组织的微观结构进行分辨率接近组织学水平的原位成像，并且无需对组织进行切除和后处理，因此可对以往医疗诊断中难以观察或不宜作切片检查的组织进行在体成像，从而避免传统活检对活体组织的潜在损伤。

OCT系统基于低相干宽带光源照明的迈克尔逊干涉仪（如图1所示），来自人体内部组织各层的后向散射光通过样品臂与来自参考臂的参考光束耦合产生干涉信号，通过探测器将光干涉信号转化为电信号，再经高速采集卡将电信号数字化，由后续的数字信号处理器对数字化的干涉信号进行数据处理和图像重建以获得代表生物组织内部结构的深度层析图像。其中干涉仪的样品臂可以与裂隙灯、内窥镜、手持式探头结合，可对人眼、皮肤、牙齿、内脏等不同器官进行扫描成像。

图1. 光学相干断层成像系统原理图

2.内窥式光学相干断层成像技术简介

内窥式医学成像是指成像装置微型化，从而使得成像装置能够直接进入人体器官内部对目标区域进行局部成像的技术，从而得到更加有临床意义的医学图像信息，如超声内窥镜技术等。与传统的内窥镜技术类似，内窥式OCT技术也是一种生物组织在体成像手段[12～18]，在体检查内部脏器需要与合适的内窥装置进行配合，易弯曲的成像探头配合导管和内窥镜是实现体内OCT成像的关键技术。由于其直接应用于临床诊断，内窥式OCT系统的一个关键技术是将成像装置微型化，形成一个可以进入人体的成像探头。探头直径越小就越容易进入人体器官（如血管、末端支气管等），并对组织和器官的潜在损伤也越小（如胆道等）。另外，成像探头的视场、扫描范围、扫描速率也是影响内窥视OCT成像质量的关键参数。OCT探头按照扫描方式的不同可分为两种：侧视成像扫描探头和前视成像扫描探头。

侧视成像扫描探头是应用较为广泛的一种OCT微探头（如图2A所示）。在侧视OCT探头中，激光光束沿着垂直于探头对称轴的方向照射样品，同时收集从样品内部返回的光信号。侧视成像扫描探头一般包括一个旋转驱动装置。以用于血管成像的侧视探头为例，一种典型的侧视成像探头的主体结构是一根单模光纤，光纤近端与可旋转的光纤金属外管牢固连接，光纤末端设置有微型透镜和微棱镜呈辐射状反射OCT系统出射的光。OCT光束通过光纤外管带动光纤末端旋转，从光纤末端出射的光束照射到空腔结构或者中空结构的组织中进行横向成像，纵向方向的成像通过推拉或者螺旋推拉光纤外管带动光纤移动实现[19,20]。

侧视成像扫描探头根据驱动装置位置的不同分为近端驱动微探头和末端驱动微探头，近端驱动微探头的优势在于光纤成像扫描探头的直径可以做到1至2毫米，不足之处在于驱动装置带动整个OCT探头转动，存在机械传动以及同步等问题。末端驱动微探头的优势在于旋转驱动装置直接带动OCT探头末端进行扫描，避免了机械不同步对成像质量造成的影响，并可以在不增加风险的前提下增加扫描速度。不足之处在于，驱动装置使得OCT探头的尺寸受到限制，并会遮挡部分视场。Su等采用在OCT探头末端装置超声波马达的方式实现圆周扫描，整个探头的直径是2.7毫米，其中微电机马达直径是2.2毫米[21]。

前视成像扫描探头的特点是OCT光束沿探头光轴轴出射，该成像探头能提供组织结构信息，因此特别适合用于引导外科手术（如图2B所示）。与侧视成像扫描探头相比，前视成像扫描探头的微型化相对困难。Wu等设计了直径为1.65毫米的前视针管成像探头[22]，该探头采用一对成角度的旋转自聚焦透镜扫描探头前端的区域，其驱动系统装置设置在OCT探头近端。Ryu等设计了一种全光纤OCT系统探头[23]，该探头采用多模光子晶体光纤以及同尺寸无芯光纤直接在光探头前端形成聚焦透镜，其探头最大外径为125微米，横向分辨可以达到14.2微米。此外，还有一种设计采用高反射的二维微电机马达扫描镜作为驱动装置[20]，并安装在探头末端，类似于物镜的透镜设置在扫描镜的后面。该探头的扫描范围达到3毫米，扫描速度为40帧/秒，横向分辨率为12.5微米。

值得指出的是前视成像扫描探头的尺寸主要由所使用的驱动装置决定。前视成像扫描探头一般生成2D图像，结合2D成像与探头旋转或线性转化可生产3D图像。

图2. （A）侧视成像扫描探头与；（B）前视成像扫描探头示意图

3.内窥式光学相干断层成像技术的应用

血管OCT成像是内窥式OCT技术最早进行的临床应用。与血管超声成像（Intravascular US，IVUS）相比，由于OCT具有较高的分辨率（10微米），OCT在对内膜、中膜、动脉外膜的成像上具有非常明显的优势。血管OCT应用的难点同样聚焦在开发可用于动物或人体的扫描成像探头上。由于血液中红细胞对光的高散射性，在活体内进行血管OCT成像是非常有挑战性的，OCT成像过程中需要移走待测区域血液或者大倍数稀释血液。目前普遍采用生理盐水或血管造影剂稀释成像区域的血液完成成像过程。Fujimoto等于1999年报道了应用于兔子血管OCT动物实验[24]，实验中使用了OCT成像探头直径为2.9毫米[25]，宽带飞秒激光器中心波长为1280纳米，系统探测器为512像素的线性探测器。成像时采用生理盐水稀释血红细胞。该OCT系统的纵向分辨率为10微米，成像速度为4帧/秒。Tearney等于2000年报道了基于猪的血管动物成像研究[26]，成像过程中同样采用生理盐水稀释血红细胞。

血管OCT成像无论在研究领域还是商业领域都相当活跃。商业化的血管OCT在1998年由Lightlab Imaging率先制造，当时商用系统成像速度是15帧/秒，为加快扫描速度，每帧图像仅包含200条A-scans，该商用系统2004年进入欧洲市场。Lightlab Imaging于2007年推出第二代血管成像OCT系统，其成像速度是20帧/秒，且每帧图像包含240条A-scans。目前基于扫频激光光源的频域OCT成像系统成像速度能达到100帧 /秒，每帧图像包含500条A-scan。

内窥OCT技术的另一个广泛的应用是在消化道，消化道内窥镜技术由于食道癌、胃癌、结肠癌的多发被广泛关注。早期的OCT成像技术用来鉴别胃肠道病理学，例如巴雷斯特食管，腺瘤性息肉，消化道腺体癌。传统的切片活检选用染色剂增强细胞与组织的结构对比度，光学显微成像能对大尺寸的组织结构进行亚细胞水平的表面成像。内窥OCT成像是通过不同组织结构散射特性生成的固有的对比度，能实时对人体组织进行组织学级别的成像，不需要像传统成像模式那样繁复切除和检验过程。Tearney等1997年实现第一列活体食管内窥OCT成像[27,28]，该实验证明了OCT技术可对食管各层进行深度分辨的医学成像，包括粘膜层、粘膜下层、内粘膜肌层、外粘膜肌层、绒毛层。Sergeev等于1997年报道了第一列人体内窥OCT临床试验[29]。该实验采用前视成像扫描探头结合内窥镜套管针完成成像，所用成像微探头直径是1.5至2.0毫米。早期研究证明内窥OCT成像系统可实现包括食道、直结肠、胃等器官的成像。

4.现有内窥式OCT系统简介

内窥式OCT成像与内窥超声成像类似，区别在于用光和声分别对人体组织进行成像。由于OCT技术采用近红外光波作为信号源，并利用光学相干的方法获得深度层析信息，与超声相比能获得更高的分辨率。以下是两种典型的内窥视OCT内镜成像系统与超声内镜系统的比较，其中ILUMIEN OPTIS系统应用于血管OCT成像，NvisionVLE系统应用于消化道OCT成像，而Terumo MUS系统是用于血管的超声内镜成像系统。

表1. 常见内窥式OCT系统与超声内镜系统的关键性能对比

从表1可以看出，内窥式OCT成像系统与超声内镜系统相比，在分辨率上有非常明显的优势，前者是后者的10～25倍。但在成像深度与组织穿透深度上，超声内镜则具有较大的优势。

5.小结与未来展望

科学技术的不断进步推动医学成像技术迅猛发展，以X射线成像技术为例，在其长达110多年的发展历史中，辐射剂量减少了1500倍，成像速度快了257000倍，对比度得到显著增强使得临床获得更好更精细的分辨率。值得一提的是，在OCT技术20多年的发展时间里，轴向分辨率提高了10倍，成像速度提高了近百万倍，成像对比度也得到大幅提升，OCT的应用领域也更多开发出来。

但值得注意的是，OCT用于早期疾病的检查与筛查需要大量临床细节研究，用于建立区分类似病理的图像数据库。临床研究中的难点之一是OCT成像与病理切片位置的精确标定，病理检查仍然是现有很多疾病诊断的金标准，建立OCT成像图像库的过程需要将两种临床诊疗手段的病理变化比对分析，比较两种检测方法的灵敏度和特异性，而评估与分析的可靠性取决于OCT成像与切片活检位置的精确标定。临床研究中的另一大难点是，从一定数量样本获取的病人信息才具有统计学意义，各种异常结构癌症发病率低，所登记在册的病人信息与统计学要求有一定距离。基于以上原因，内窥OCT技术用于癌症等疾病的早期检查与筛选仍然具有挑战性，是一个需要不断探索研究的领域。

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Endoscopic Optical Coherence Tomography and Its Applications

LI Yan XI Jie-feng Micro-Tech(Nanjing) Co. Ltd., (Nanjing 210061)

Optical coherence tomography (OCT) is a novel biomedical imaging modality, which provides microanatomy of biological tissue. OCT that safely offers high resolution, real-time, cross sectional image has been widely adopted in ophthalmology and dermatology. Endoscopic optical coherence tomography, which utilizes miniature optical probes, greatly expands the applications in OCT field, particularly in cardiology and gastrointestinology.

optical coherence tomography, endoscopy, endoscopic optical coherence tomography, scanning imaging probe

1006-6586(2017)05-0013-06

R319

A

2016-11-08