大剂量复方苦参联合IL-2治疗恶性胸腔积液的疗效观察*

卢前微，杨万毅，蒋明东，尹晓玲

(重庆市第九人民医院肿瘤血液科 400700)

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大剂量复方苦参联合IL-2治疗恶性胸腔积液的疗效观察*

卢前微，杨万毅△，蒋明东，尹晓玲

(重庆市第九人民医院肿瘤血液科 400700)

[摘要] 目的 探讨大剂量复方苦参联合白细胞介素-2(IL-2)对恶性胸腔积液(MPE)的控制效果。方法 选择该院2014年3月至2015年9月住院确诊为MPE患者46例，将其分为对照组和观察组各23例，两组患者均采用胸腔放置引流管放净胸腔积液。对照组患者采用常规剂量复方苦参联合IL-2治疗，观察组患者给予大剂量复方苦参联合IL-2治疗。治疗4周后，观察两组患者近期疗效、生存质量及不良反应。结果 观察组有效率及生存质量高于对照组，不良反应中仅胸痛发生率高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。结论 大剂量复方苦参联合IL-2较常规剂量复方苦参联合IL-2治疗MPE的近期疗效及生存质量均明显提高。

苦参；白细胞介素-2；胸腔积液，恶性

恶性胸腔积液(malignant pleural effusion，MPE)是恶性肿瘤晚期的常见并发症之一，主要由于恶性肿瘤胸膜转移或原发于胸膜的恶性肿瘤所致。其中男性常见于肺癌、淋巴瘤、胃肠道肿瘤；女性常见于乳腺癌、生殖系统肿瘤、肺癌、淋巴瘤。病理类型以转移性腺癌最为常见[1]。其生长迅速，难以控制，因胸腔积液量不同引起不同程度的胸闷、胸痛、呼吸困难、肺不张、纵隔偏移，如不能有效地控制胸腔积液，将引起患者呼吸、循环功能障碍，严重影响其生存质量甚至危及生命。因而，积极治疗和控制MPE，可减轻患者的痛苦，提高患者的生存质量，延长生命。复方苦参联合白细胞介素-2(interleukin-2，IL-2)治疗MPE已有报道[2-3]。本研究采用大剂量复方苦参联合IL-2治疗MPE效果明显，且不良反应较少，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择本院肿瘤血液科2014年3月至2015年9月收治的MPE患者46例，原发性肿瘤：肺癌32例，乳腺癌7例，淋巴瘤4例，胃食管癌3例。纳入标准：(1) 均经病理学或组织学诊断为恶性肿瘤伴胸腔积液；(2)合并中大量胸腔积液(积液量根据胸部X线片判定，积液在第2前肋下缘以上为大量，第5前肋下缘以下为少量，二者之间为中量)；(3)年龄在18～80岁；(4) KPS评分大于50分，预计存活期大于3个月；(5) 心、肝、肾功能及血常规指标均正常，无重要器官功能障碍；(6) 治疗前2周均未使用化疗药物；(7) 既往未进行过胸腔灌注治疗。将46例患者分为观察组和对照组，每组23例。观察组：男15例，女8例；年龄38岁～71岁，平均(60.30±6.90)岁；KPS评分为(65.20±6.70)分。对照组：男14例，女9例；年龄41岁～70岁，平均(61.10±5.40)岁，KPS评分为(66.10±8.40)分。两组患者的性别、年龄、KPS评分比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。在治疗前与患者及家属充分沟通其可能的并发症及不良反应，并签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 经胸腔B超和体检定位，选择最佳穿刺点，按无菌操作原则，在局部麻醉下胸腔内置入中心静脉导管，外接引流袋，调节引流速度，首次引流不超过800 mL，3 d内尽可能排净胸腔积液，再次行胸腔B超确认，明确胸腔积液引流干净后，对照组患者胸腔内注入复方苦参注射液15 mL加生理盐水20 mL、注射用IL-2 300万U、生理盐水20 mL、2%利多卡因5 mL、地塞米松5 mg；观察组除胸腔内注入复方苦参注射液45 mL外，其他药物及剂量与对照组相同。注射药物完毕后关闭胸腔引流管。注射药物后2 h内要求患者每15分钟变换1次体位，使药物充分与胸膜接触，48 h后开放引流管引流，每周1次，连续3周。给药当天两组患者均给予甲氧氯普胺20 mg止吐，以减轻消化道不良反应。治疗1个月后评价疗效及生存质量。

1.2.2 评价指标

1.2.2.1 近期疗效 根据WHO规定的标准进行癌性积液疗效评价。根据B超或胸部X线片等影像学检查手段在治疗4周后进行评价。(1)完全缓解(CR)：积液消失至少维持4周以上；(2)部分缓解(PR)：积液量显著减少，至少50%以上，并维持4周以上；(3)稳定(SD)：积液减少不足50%，症状部分缓解；(4)进展(PD)：胸腔积液无减少或出现增加，需要再次抽液。CR+PR为有效(RR)，有效率(%)为(CR+PR)例数/总例数×100%。有效者应1个月后再检查确认。

1.2.2.2 不良反应评价 按照美国国立癌症研究所制定的通用药物毒性标准(NCI-CTC)3.0版的分级标准评价，分为0～Ⅳ共5级。

1.2.2.3 生存质量评定 按照KPS评分标准，在治疗前及治疗后4周进行评价，治疗前后评分差值增加10分以上者为改善，减少10分以上者为降低，增加或减少未超过10分者为稳定。改善为有效，稳定+降低为无效。

2 结 果

2.1 两组患者治疗后近期疗效比较 治疗1个月后，观察组近期有效率高于对照组(P<0.05)，见表1。

表1 两组患者近期疗效比较[n(%),n=23]

a:P<0.05，与对照组比较。

2.2 两组患者治疗后不良反应比较 两组患者经胸腔注射药物治疗后，主要的不良反应为发热、胸痛及胃肠道反应，仅有小部分患者出现骨髓抑制、肝肾功能不全。仅胸痛在观察组中的发生率高于对照组(P<0.05)。两组患者其余不良反应比较，差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。

表2 两组患者不良反应比较(n,n=23)

2.3 两组患者治疗前、后生存质量比较 两组患者经治疗1个月后，KPS评分均有不同程度的提高，与治疗前相比，差异均有统计学意义(P<0.05)；且观察组治疗后KPS评分明显高于对照组(P<0.05)。观察组患者在治疗后，生活状态改善的有效率亦高于对照组(P<0.05)。两组患者治疗前、后生存质量比较，见表3、4。

表3 两组患者治疗前、后KPS评分比较(n=23，分)

a：P<0.05，与治疗前比较；b：P<0.05，与对照组比较。

表4 两组患者生存质量比较[n(%),n=23]

a：P<0.05，与对照组比较。

3 讨 论

MPE是恶性肿瘤晚期发生胸膜转移或原发性胸膜肿瘤所致的胸腔积液，是晚期恶性肿瘤患者常见的并发症之一，其严重影响患者的生存质量。目前认为MPE主要产生机制如下：(1)淋巴、血管回流受阻；(2)毛细血管通透性增加；(3)低蛋白血症所致漏出性胸腔积液；(4)肿瘤细胞分泌或释放蛋白因子；(5)癌栓脱落引起肺栓塞可引起胸腔积液；(6)胸膜分泌血管内皮生长因子(VEGF)明显增加[4]。从治疗方法上看，局部治疗联合全身化疗是目前最常用且最为有效的方法[5]。但全身化疗仅对小部分较为敏感的肿瘤(如小细胞肺癌、恶性淋巴瘤、乳腺癌等)所致的胸腔积液有效，绝大部分MPE需胸腔内局部治疗。目前胸腔内治疗MPE的常用方案为：(1)硬化剂；(2)化疗药物；(3)生物制剂；(4)中药制剂。硬化剂因可引起剧烈的胸痛、高热等反应，临床上很少应用，化疗药物的使用能部分控制MPE，但因其严重的不良反应，导致临床上部分肿瘤晚期患者，不能耐受全身化疗甚至局部化疗，故对这部分患者其治疗应在中医中药和生物制剂领域进行研究[6-8]，以期探索疗效可靠且不良反应较小的治疗手段。

复方苦参注射液是从中药苦参、白土苓中提取精制而成的中药制剂，主要成分为苦参碱、氧化苦参碱等[9]。它可以有效地抑制肿瘤细胞的增殖，并对肿瘤细胞具有直接杀伤作用，同时，苦参碱及氧化苦参碱还具有诱导肿瘤分化和凋亡的作用。IL-2可以刺激患者体内的T细胞增殖，促使自然杀伤细胞活化，提高患者的免疫力，具有抗病毒和抗肿瘤的作用[10]，且浆膜腔局部应用IL-2不仅可提高其在肿瘤部位的相对浓度，其注入胸膜腔后还可产生非特异性炎症，使胸膜增厚粘连，减少积液渗出，能够更为直接有效地治疗浆膜腔积液。胸腔置管引流术能持续对胸腔积液进行引流，引流效果好，对患者创伤小，能反复多次给药，从而减少反复胸腔穿刺导致的损伤和感染，有利于控制引流的速度，与传统的穿刺术相比有较明显的优势。基于上述理论结果，有学者在临床工作中使用复方苦参联合IL-2治疗MPE,取得了一定的效果[11]。汤艳丽等[12]将复方苦参与IL-2联合用于治疗MPE，其临床有效率高于顺铂组，不良反应发生率低于顺铂组。胡代菊等[13]发现复方苦参、IL-2及α-干扰素两两联合辅助治疗肺癌胸腔积液效果肯定，其中以复方苦参联合IL-2或α-干扰素效果最佳。

但上述研究复方苦参的剂量均为常规剂量，未见有大剂量苦参胸腔内注射的报道。中成药相较于MPE其他治疗药物来说，最大的优势就在于不良作用小，治疗窗广。经查阅文献发现，邵宏敏等[14]曾使用大剂量复方苦参每次40～80 mL治疗晚期肿瘤，取得了较好的疗效，而未见明显不良反应。故本研究在上述基础上，将大剂量复方苦参每次45 mL联合IL-2用于MPE的治疗，其目的在于减轻恶性肿瘤晚期患者痛苦，改善患者生存质量及延长生存期。本研究发现，将复方苦参剂量增加后，近期疗效及KPS评分提高，与常规剂量相比差异有统计学意义(P<0.05)。本研究两组患者主要不良反应为发热、胸痛、消化道反应，多为Ⅰ～Ⅱ级，Ⅲ～Ⅳ级不良反应较少，仅胸痛的发生率两组比较差异有统计学意义(P<0.05)，以轻中度胸痛为主，给予对症处理后缓解，两组中无1例患者因不良反应中途退出治疗。上述结果表明，大剂量复方苦参联合IL-2治疗MPE有协同叠加作用，且具有良好的耐受性和安全性，值得临床推广。

综上所述，采用大剂量复方苦参注射液联合IL-2治疗MPE疗效确切、耐受性好，不良反应较少，尤其适合一般情况较差的晚期肿瘤患者，同时也为临床其他治疗如全身化疗、放疗等赢得时间，从而提高肿瘤综合治疗的疗效。但是由于本研究周期较短，观察终点以近期疗效为主，研究病例较少，有一定的局限性，尚有待于进一步开展大样本多中心的前瞻性研究。

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10.3969/j.issn.1671-8348.2017.09.030

重庆市卫生计生委员会医学科研项目(20142180)。 作者简介：卢前微(1982-)，主治医师，硕士研究生，主要从事恶性血液肿瘤基础及临床研究。△

，E-mail:475095691@ qq.com。

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