胸部肿瘤放疗后行立体定向放疗的疗效及毒性

温宁笑，余晓龙，王 妍，吴晓玲，袁红梅

(武警江西总队医院肿瘤科，南昌 330030)

胸部肿瘤放疗后行立体定向放疗的疗效及毒性

温宁笑，余晓龙，王 妍，吴晓玲，袁红梅△

(武警江西总队医院肿瘤科，南昌 330030)

[摘要] 目的 探讨胸部肿瘤既往放疗后应用立体定向放射治疗(SRT)再次治疗的疗效及安全性。方法 选择2012年7月至2014年11月该院收治的38例既往胸部曾接受常规放射治疗后再接受SRT的患者，治疗靶区包括肺部局部原发灶、复发灶、肺转移瘤。结果 既往放疗的中位剂量是48 Gy(30～56 Gy)，再接受SRT的中位生物学等效剂量(α/β=10.0，BED10)是62 Gy(39～72 Gy)。中位随访时间12.30月；1、2年局部无进展生存率(LPFS)分别76.32%和63.16%；中位无复发时间(RFS)和总生存时间(OS)为13.20、21.00个月。2、3级肺毒性分别为15.79%、7.89%。其他2～4级不良反应包括胸痛15.79%、乏力18.42%、皮肤损害2.63%，无5级毒性损害。结论 SRT能安全、有效地应用于既往接受胸部放疗的患者。

胸部肿瘤；放射外科手术；治疗结果；毒性作用

胸部肿瘤放射治疗后，胸部出现复发和转移时行再放射治疗，在临床上不作为常规治疗方案，主要考虑再放疗给肺组织带来的再次损害。我国肺癌在恶性肿瘤发病率中居于首位，61%肺癌患者接受放疗。虽然大部分肺癌患者复发是全身性的，但是给予肿瘤的局部控制治疗后，患者仍可以从中获益。Ⅲ期的非小细胞肺癌(NSCLC)患者接受了放化疗后，存在25%局部治疗失败风险。此外，肺部肿瘤通常由其他肿瘤转移而来，给予肺部局部治疗可以减轻临床症状。既往接受常规放疗后肺癌局部复发再行胸部放射治疗，可使患者局部控制及生存时间延长[1-2]。体部立体定向放射治疗(SRT)是有效的重复治疗方式，由于靶区高剂量照射，周围正常组织剂量低。SRT是肿瘤治疗高精度放射技术，在早期NSCLC、胰腺癌、肝肿瘤、前列腺癌等治疗的临床结果都表现出了优异的局部控制和良好的生存结果[3]。而SRT呈现出高度的有效性及对肺的低损害，特别是早期肺癌[4-5]，包括肺转移瘤[6]。本研究对38例曾经接受常规放射治疗后，因复发或转移再行SRT的患者，综合多因素重点分析临床结果和毒性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择本院2012年7月至2014年11月因胸部肿瘤常规放疗，后因胸部复发或转移再行SRT治疗的患者38例，其中男20例，女18例；年龄41～86岁，中位72岁；KPS评分60～90分，平均80分；23例(60.53%)既往合并肺部其他并发症。28例(73.68%)有吸烟史，慢性肺阻塞性疾病(COPD) 22例(57.89%)；接受SRT中19例为原发性肺癌(Ⅰ～Ⅱ期16例，Ⅲ期2例，Ⅳ期1例)，其中16例为复发性肺癌(13例局部复发，3例远处转移)，3例为其他部位转移。38例入组患者中，NSCLC 28例，小细胞肺癌6例，食管癌2例，间皮瘤1例，乳腺癌1例。NSCLC接受手术治疗3例、姑息治疗6例。中位治疗间隔时间38个月(1.80～160.00个月)，应用普通放疗2D技术10例，三维适形13例，调强放疗15例；前期放疗剂量为30～56 Gy，中位48 Gy；有胸部手术史者19例(50.00%)，有化疗史者21例(55.26%)。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 患者取仰卧位在立体定位架上，真空负压袋固定。行层厚为5 mm的CT增强扫描数据输入治疗计划系统。根据影像勾画大体肿瘤体积(GTV)确定靶区范围，临床靶区(CTV)外扩2～3 mm，计划靶区(PTV)外扩3 mm。SRT治疗计划通过实时治疗计划系统制订治疗计划，需按剂量体积直方图(dose-volume histograms，DVH)和等剂量曲线综合评估。以50%～70%剂量曲线包绕95%PTV，限制正常组织剂量；脊髓最大剂量点小于或等于30 Gy，食管最大剂量点小于50 Gy，全肺V20<25%，心脏平均受量小于或等于35 Gy。SRT方案采用3.50～6.00 Gy/次，每天1次，每周5次，共8～13次，总剂量36～56 Gy，中位生物学等效剂量(α/β=10.0，BED10)是62 Gy(39～72 Gy)。22例(57.89%)患者的重叠高剂量线定为50%包绕前期放疗区域，前期放疗重叠再SRT的区域少于未重叠的区域，SRT的平均PTV体积是67 cc(17～473 cc)，21例重叠照射区域平均PTV是117 cc(20～473 cc),17例未重叠的45 cc(17～197 cc)。

表1 38例患者治疗后LPFS、RFS、OS相关因素的单变量分析

1.2.2 评价方法 记录38例患者的资料，回顾疾病特征、既往常规放疗的剂量范围、SRT的剂量范围、结束治疗时间到局部复发的时间、生存时间及毒性。患者临床评估时间在接受SRT治疗后1个月或每3个月行胸部CT检查。主要终点是局部无疾病进展时间(LPFS)和毒性。LPFS是指SRT后至局部疾病进展时间，无进展是最后一次随访时间；局部进展是指SRT区域内再次增大。肺毒性包括呼吸困难、缺氧、咳嗽及肺炎，依据CTCAE v4.0分级。肺毒性相关因素分析， 6个月之内出现肺毒性情况为二层终点。所有入组病例中6例未出现毒性，未到6个月就排除了。次要终点包括无复发时间(RFS)及总生存期(OS)。

1.3 统计学处理 应用SPSS17.0 统计软件，采用Kaplan-Meier法根据LPFS、RFS、OS结果，COX分析模式计算每个终点相关因素。在此研究范围除去终点还包括的临床特点和大概区间(如RT和SRT的时间，KPS，PTV范围)。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 局部控制及生存时间 平均随访时间12.30个月(1.60～32.00个月)，获得1年LPFS为76.32%(29/38)，2年为63.16%(24/38)，获得中位RFS、OS分别为13.20、21.00个月。应用单变量分析前期未重叠放疗区域风险比(HR=0.12，P=0.03)。二者时间前期放疗与SRT间隔时间平均大于36个月(HR=0.23，P=0.05)，PTV<75 cc(HR=0.10，P=0.04)，KPS≥80分(HR=0.18，P=0.04)则得到更长的LPFS(表1)。PTV<75 cc患者的RFS、OS延长(HR=0.32、0.29，P=0.04、0.01)，KPS≥80分(HR=0.13，P=0.00)患者OS延长。

2.2 不良反应 9例患者(23.68%)出现肺毒性(包括呼吸困难、缺氧、咳嗽、肺炎)其中2级6例(15.79%)，3级3例(7.89%)；发病的中位时间为3个月(1～6个月)。无明确标准来评价剂量范围和重叠放疗区域体积对肺毒性的影响，只有2级以下、大于等于2级以上的区别。其中17例未重叠原放疗区域再行SRT有8例，2级6例，治疗有效2例，其余4例中有2例COPD未能控制，1例患者由于疾病进展出现咯血，1例在SRT后迅速出现恶性胸腔积液，给予氧疗等对症治疗6个月后好转。21例重叠接受放疗再行SRT患者1例出现2级呼吸困难，无3级以上的肺部毒性，SRT对前期重叠接受放疗的区域无明显的肺毒性。所有患者出现其他2级以上毒性中有6例(15.79%)胸痛，2级4例，3级2例；乏力7例(18.42%)，2级6例，3级1例；皮肤毒性1例(2.63%)，为2级；未出现2级以上的臂丛神经损害、食管毒性。未出现其他4～5级毒性事件。

3 讨 论

肺部存在原发肿瘤或转移灶时，局部治疗方式有限，传统放疗是重要的手段，既往放疗后也可以从再次放疗中获益[7]。SRT是非常有益及有效的治疗手段，研究显示早期肺癌及肺转移瘤接受适形SRT的2年局部控制率分别约92%、75%，2年总生存率76%、53%[8]。即使分期为T3、T4N0M0的NSCLC，应用SRT的2年局部控制率也能达到91%、68%，2年总生存率分别为57%、69%为[9]。有研究显示，肺癌既往放疗后胸部复发或转移，再行SRT后患者可获益[10]。胸部肿瘤接受传统放疗后再接受SRT的局部控制率约65%～95%，再放疗也未发生严重不良反应[11]。本研究对38例前期接受过传统的胸部放疗后再行不同区域方案的SRT，由于再次放疗后会增加毒性，导致放疗剂量受限，结果显示在可耐受的剂量范围内，提高了局部控制率。本研究的2年局部控制率63.16%，低于kelly等[12]研究结果的92%，可能由于放疗在SRT高剂量区与前期放疗选择较低的BED10作为重叠治疗。本研究在曾放疗区域再行SRT后1、2年的局部控制率分别为76.32%、63.16%。有研究报道，胸部采取传统放疗再适形放疗结果1、2年局部控制率分别为51%、42%[13]，Telly等[12]报道1年局部控制率为65.5%。本研究的总生存时间21.00个月，与文献[13-14]报道平均时间为21～26个月相近。

虽然本研究结果中重叠靶区放疗积极结果大多数不清楚，但选择SRT方式有益临床。除生物效益外，其他因素也可以提高复发或转移瘤的LPFS；应用单变量分析了解，组织类型(复发、转移)、未重叠放疗区的、长的间隔治疗治疗时间(RT与SRT)及更小的PTV体积与RFS相关。来源于不同的组织类型、PTV体积、KPS与OS相关，其中部分因素之间具有相关性，也可能某个因素比其他更重要的，需要更大的入组人数决定其各因素间的相关性。SRT再放疗可以延长LDFS、RFS、OS，但是确切剂量需要进一步更大的样本量进行研究。

与Trakul等[14]的报道相似，出现3级以上的肺部毒性非常少(5%)。有文献报道，发生肺炎相关的3级以上毒性反应分别为28%，20.8%[12,15]，二者不同是由于剂量应用不同，在两个研究中，其中72%～100%的患者接受50 Gy的4个靶区(BED10≥100 Gy)的治疗，在本研究中22例(57.89%)患者接受边缘处方剂量低于48 Gy，应用了不同处方剂量治疗，目的是控制毒性。此外，本研究的中位治疗间隔时间38个月长于其他研究(21～22个月)，可能主要原因的某个部分观察不同。Liu等[15]确定了肺炎相关的风险因素值，包括ECOG评分、FEV1，V20的计划，有无重叠放疗。本研究中虽然计算了临床数据及剂量参数，但是不能确定可能导致毒性出现的因素，可能与整个低的毒性相关，美国MD安德森肿瘤中心报道建议对于高风险毒性的患者采用低的治疗剂量，进一步需要更多的研究来确定不同的靶区方案的风险利益比。

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Efficacy and toxicity of stereotactic radiotherapy after thoracic tumor radiotherapy

WenNingxiao,YuXiaolong,WangYan,WuXiaoling,YuanHongmei△

(DepartmentofOncology,HospitalofArmedPoliceForceJiangxiCorps,Nanchang,Jiangxi330030,China)

[Abstract] Objective To investigate the efficacy and safety of using stereotactic radiotherapy (SRT) technique for conducting re-therapy after thoracic tumor radiotherapy.Methods Thirty-eight patients with SRT after receiving thoracic conventional radiotherapy (RT) in our hospital from July 2012 to November 2014 were selected.The treatment target area included the lung local primary lesion,recurrent lesions and lung metastasis tumor.Results Median dose of previous RT was 48 Gy (30-56 Gy).Median biologically equivalent effective dose (alpha/beta=10.0，BED10) of receiving SRT was 62 Gy (39-72 Gy).Median follow up time was 12.30 months;1-,2-year local progression-free survival (LPFS) was 76.32% and 63.16% respectively.Median recurrence-free (RFS) and overall survival (OS) were 13.20 months and 21.00 months respectively.Grade 2 and 3 pulmonary toxicity was 15.79% and 7.89% respectively.Other grade 2-4 toxicities adverse reactions included chest pain (15.79%),fatigue (18.42%) and skin lesion(2.63%).No grade 5 toxic injury occurred.Conclusion SRT can be safely and effectively used in the patients previously receiving thoracic RT.

thoracic neoplasms;radiosurgery;treatment outcome;toxic actions

温宁笑(1980-)，主治医师，硕士研究生，主要从事肿瘤内科研究。△

，E-mail:909017373@qq.com。

10.3969/j.issn.1671-8348.2017.09.014

R730.55

A

1671-8348(2017)09-1196-03

2016-09-07

2016-11-25)

论著·临床研究