平阳霉素与地塞米松局部注射治疗口腔扁平苔藓远期疗效对照研究

满一 钟良军

·论著·

平阳霉素与地塞米松局部注射治疗口腔扁平苔藓远期疗效对照研究

满一 钟良军

目的 探讨平阳霉素局部注射治疗口腔扁平苔藓的临床效果。方法 选择2013年5月至2016年1月收治的 57 例口腔扁平苔藓(OLP)患者，根据临床病历和处方随机分为2组，观察组26例采用盐酸平阳霉素局部多点位注射治疗；对照组31例地塞米松磷酸钠局部多点注射治疗。分别观察治疗前、治疗后1、3、6个月VAS评分、REU评分、总有效率及复发率，部分病例作治疗前后病理观察。所有数据采用SPSS 13.0软件进行统计分析。结果 治疗后1个月，2组治疗对OLP均有疗效。3个月后，各项统计学指标与治疗前差异有统计学意义(P<0.05)，观察组在VAS、REU评分、复发率及总有效率方面均优于对照组(P<0.05)。结论 平阳霉素局部注射化疗方案对OLP有显著的临床治愈效果，能够消除或显著缓解患者疼痛症状，缩短糜烂皮损面的愈合时间，且复发率低，毒副反应轻微，可以达到彻底消除OLP糜烂病损和降低癌变危险度的目标，值得临床借鉴应用。

口腔扁平苔藓；平阳霉素；地塞米松；局部注射；远期疗效

细胞毒性药物平阳霉素(pingyangmycin，PYM)是由平阳链霉菌产生的博莱霉素类抗肿瘤抗生素，为细胞周期非特异性药物，在20世纪 50 年代开发，广泛应用于血管瘤、淋巴管瘤、盘状性红斑狼疮、颌面部恶性肿瘤等疾病的治疗，特别是在恶性淋巴瘤治疗效果肯定，且毒副反应轻微，已成为肿瘤治疗的基础用药。随着药物作用机制进一步被发掘，其临床适应证也更加广泛，但其在治疗口腔扁平苔藓(oral lichen planus，OLP)笔者未见国内外文献报道。本研究采用局部注射平阳霉素方法治疗口腔扁平苔藓，并与传统的糖皮质激素治疗做远期疗效对照，本文还就平阳霉素在治疗OLP中的作用价值、作用和不良反应的权衡比及其提高使用率的问题进行讨论，论证其在治疗自身免疫性黏膜病中的有效性和安全性。报告如下。

1 资料与方法

1．1 一般资料 选择2013年12月至2016年3月经中国石油天然气集团公司中心医院口腔科门诊确诊为 OLP 的患者57例，其中糜烂型21例，网纹型36例；男12例，女45例；年龄39～65 岁，平均(53.8±6)岁；病程1～7年。所有病例未在1个月内接受过系统治疗。入选本研究的患者参照随机对照表按首诊顺序随机分为观察组和对照组，入选前均取得患者的知情同意，所有患者自愿参加本试验并遵从医嘱。其中采用盐酸平阳霉素局部注射治疗26例为观察组，采用地塞米松磷酸钠局部注射治疗31例为对照组。分别观察治疗前、治疗后1、3、6个月VAS、REU评分、总有效率及复发率，7例患者作治疗前后病理切片诊断。2组患者在年龄、病程方面差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。排除标准：(1)年龄≤18 岁或≥65岁；(2)合并有心、肝、肾等功能损害或有其他严重系统性疾病者；(3)有高血压、高血脂、糖尿病等病史；(4)对平阳霉素及其代谢物过敏；(5)孕妇、哺乳期女性及2年内有生育愿望的女性；(6)依从性差或不能按时复诊的患者。

1．2 方法 观察组患者于病损区黏膜下注射盐酸平阳霉素注射液1ml(规格为盐酸平阳霉素8mg/2ml，哈尔滨莱博通药业公司生产，国药准字H23201807)联合2%利多卡因1ml配置的混合液，病变范围较大患者在皮损区基底部由边缘至中心多位点黏膜下注射，每处位点注射剂量控制在 0.3～0.5ml，如有必要30d后补充注射1次，最多2次；对照组患者采用地塞米松磷酸钠注射液1ml(规格1ml∶2mg，河南开封制药厂生产，国药准字H201207407)联合2%利多卡因1ml配置的混合液，用法与用量与观察组相同；每20～25天1次，共2～3次。

1．3 疗效评价标准 依照中华口腔医学会口腔扁平苔藓(萎缩、糜烂型)疗效评价标准(试行)对治疗效果进行判定[1]。显效:充血、糜烂完全消失或基本消失，白色条纹无或轻微；疼痛完全消失或基本消失；有效:充血、糜烂面积缩小，白色条纹减少；疼痛减轻；无效:充血、糜烂面积无变化或增加，白色条纹无变化或增加;疼痛无减轻或加重。有效率=(显效+有效)/总病例数×100%。复发：随访显效患者停药后6个月内病损面未痊愈或扩大和症状再发。未复发：随访观察原显效患者，停药后6个月内未出现口腔病损面和症状。

1．4 观察指标

1．4．1 症状记分:用直观类比标尺法(visualanaloguescaleVAS)，分为10个等级，评价疼痛程度。采用10cm的直线，“0”端表示“无痛”，“10”端表示“最剧烈的疼痛”。根据疼痛的感觉程度不同，患者在直线的相应尺度做记录，每次就诊记录1次。0分:无疼痛(VAS:0)；1分:轻度疼痛(VAS:1～3)；2分:中度疼痛(VAS:4～6)；3分:重度疼痛(VAS:7～10)。

1．4．2 体征记分:使用REU评分量表[reticularerosiveandulcerativelesion(REU)scoringsystem]进行体征记分。分别于初诊和复诊时测算病损面积的大小并记录。0分:无病损，正常黏膜；1分:轻微白色条纹，无充血、萎缩或糜烂面；2分:白色条纹伴充血或萎缩面<1cm2；3 分:白色条纹伴充血或萎缩面>1cm2；4 分:白色条纹伴糜烂面<1cm2；5分:白色条纹伴糜烂面>1cm2。分别于初诊和复诊时测算病损面积的大小并记录，评估患者病损区康复程度。

1.4.3 病理诊断:7例观测组患者在用药前及用药后3或6个月做病理切片并诊断，于同一病损部位取材，所有切片经常规苏木素染色，400倍光学镜下观察结果并做历史对照。检材诊断和组织学分类均依据WHO标准，由同2名经验丰富的病理学专家完成。

2 结果

2.1VAS与REU评分比较 2组治疗前VAS评分、REU评分差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗1个月后，2组患者疼痛症状均显著缓解，病损渐趋局限；3个月后，2组间平均REU分值、VAS分值差异趋显著(P<0.05)。见表1。

表1 2组治疗前后VAS与REU分值比较 分，

2.2 疗效比较 治疗后6个月，观察组与对照组比较，观察组疗效明显高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 2组治疗后疗效比较 例

2.3 复发率比较 观察组26例总有效病例中仅1例复发；对照组31 例有效病例中累计19例复发，观察组在复发率上显著低于对照组(P<0.05)。见表3。

2.4 病理诊断 26例接受平阳霉素治疗的患者中有7例自愿接受治疗前及治疗3个月或6个月后的病理检查。结果显示，接受平阳霉素治疗3月后，固有层密集的淋巴细胞浸润带消失或检出率大幅下降，残留的免疫细胞呈点状散在分布，上皮基底层液化细胞修复，上皮各层次趋于完整，界面清晰。见图1～4。

表3 观察组与对照组复发率比较 例

图1 平阳霉素治疗前(舌侧缘)(SP×400)图2 平阳霉素治疗3个月后(舌侧缘)(SP×400)图3 平阳霉素治疗前(颊黏膜)(SP×400) 图4 平阳霉素治疗6个月后(颊黏膜)(SP×400)

3 讨论

首次治疗结束20d后随访，观察组、对照组几乎所有的患者临床症状均较快得到缓解，表现为疼痛显著减轻，斑纹状损害变浅淡，广泛的糜烂面渐趋局限或逐次递减为充血面，2组患者在近期VAS评分、REU评分及有效率上无差别，说明2组药物均可在短期内较快地缓解症状。在以后的跟踪随访中，采用地塞米松治疗的对照组病情反复迁延和复发的现象日益突出，共30例初期有效的对照组患者在治疗结束30～50d后，有19例出现不同程度的病情反复，表现为疼痛症状反复加重，残存充血面和网纹型损害再扩大等，在继续维持量治疗4个月后对照组仍有61.29%患者残存病损面未完全消失。而采用PYM局部注射的观察组，自首次注射20d，药物浸润区域内病损趋于局限，30d后残存损害完全消失，同时伴随有散在健康粘膜生成并逐渐融合成片，最终逐步覆盖残存病损面，除一例残存充血面在在补充注射6个月仍无显著改善外，其余25例患者皮损面完全为健康粘膜覆盖，与正常粘膜趋同，患者疼痛症状完全消失。充血糜烂型OLP是较为严重的损害类型，是造成患者痛苦的主要原因，易发生恶变，治疗最迫切，但目前尚无特殊的根治方法。本研究观察组中有9例这类OLP经过首次PYM治疗后均在短期内达到了病损局限再递减为有限的充血面、斑纹状损害变浅淡、病损最终愈合结果，跟踪随访6个月以上均无复发。通过比较病理切片改变情况也证实治疗前后病情有明显改善。对于临床上常出现的经治疗后糜烂损害已愈合的OLP病情复发加重和相当长的病程中残存的斑纹型与充血型损害，要达到病损完全消失，类固醇皮质激素治疗对此有相当大的难度，有终身带藓的可能。在对照组19例复发患者中，尽管采用地塞米松维持量继续使用4个月，但残存的斑纹型病损面或充血面仍未最终完全消失，而对此类顽固性的OLP在首次应用PYM局部注射20天后其残损面开始不同程度地缩小或消失，部分顽固性病例二次补充注射10d后，病损面也完全消失，并最终被健康粘膜覆盖。

口腔扁平苔藓是一种皮肤黏膜界面非感染性皮炎，有癌变潜能[2]。然而由于目前对OLP的病因和发病机制尚不明确，故对其治疗尚处于探索阶段，因此未能达到理想的结果也是必然。近年来通过免疫机制的观察，证实了树突状细胞(dendriticcell，DC)干预贯穿OLP发生发展的全程，以T细胞为主的细胞免疫在该病的发生发展过程中占据主要地位[3]。T细胞正是通过识别DC细胞表面的自身肽-MHC复合物被活化，同时，DC表面高表达刺激分子B7-1和B7-2可与T细胞表面的CTLA-4相互识别，这是DC高效提呈外源性抗原并提供T细胞第二活化信号的主要分子基础，使T细胞特异性致敏与增生，缺失上述信号则未致敏的T细胞通过凋亡机制被泯灭[4]。目前尽管OLP形成的初始事件和决定OLP易感性的因素仍不清楚，但无论这些早期反应过程是促进OLP病变发展还是终止其发展，都可能取决于以下因素:抗原的特征、个体DC提呈抗原的能力、T细胞对抗原的识别能力。因此通过干预免疫应答产生过程3个阶段的各个环节来阻断疾病进程，可以达到OLP对因治疗目的。其中又以第1及第2阶段(DC摄取、加工抗原，TCR特异性识别抗原肽继而T细胞致敏、增殖阶段)的干预为最有效的策略。

对于PYM在治疗自身免疫性皮肤黏膜病中有效性，我们推测可能是通过诱导DC病理性凋亡，阻断了抗原递呈的阶段，同时还抑制T细胞介导的免疫活化的作用。作用机制推测如下：(1)在免疫稳态及常见的免疫反应中，DC的死亡多为细胞凋亡，凋亡的增多往往表现为免疫抑制或低下，而在自身免疫性或免疫过激活中却表现为其凋亡的减少或缺失；(2)平阳霉素作为细胞毒性药物之一，其裂解的靶细胞DNA产物可激活酸性鞘磷脂酶(acidsphingomyelinase，Asm)，促Caspases酶表达，致caspase3和8水平上调，使DNA聚合酶活性丧失，DNA链断裂，DC凋亡，这种作用是博来霉素类抗肿瘤药活性作用机制之一[5];(3)未成熟的DC(immaturedendriticcell，iDC)具有吞噬凋亡DC和坏死DC的能力，而在吞噬了凋亡的DC后，其PD-L1 和PD-L2 表达上调，与激活的T细胞和B细胞表面的PD-1受体结合，使T细胞的IFN-γ产生功能下降、增殖减少、凋亡增加[6]；(4)Caspase3和8水平上调，抗凋亡蛋白Bcl-2和Bcl-xL表达下调，淋巴细胞定向迁移和归巢动力丧失或病理性凋亡，从而影响T细胞免疫应答的效应[7]。

糖皮质激素(Glucocoticoid,GC)目前仍然是治疗OLP一线药物的首选，但长期使用引起的全身较大毒副反应的忧虑，特别是不易克服的停药后反跳现象，使糖皮质激素对OLP的对因治疗长期处于摇摆期。对于GC在调控固有免疫中的作用机制，研究显示，糖皮质激素在诱导某些DC的凋亡和免疫细胞抑制方面表现出多重性[8,9]。在DC识别外来及自身抗原过程中，TLR4、5信号通路发挥了重要的协同作用，而TLR2(toll-likereceptor,TLR)诱导的IFN-α自分泌，增强了DC促凋亡基因Bax的表达比率，TLR4、5与TLR2两者相互影响，通过调控浆细胞样DC(plasmacytoiddendriticcells，pDC)的凋亡而调控了免疫反应的范围和程度。地塞米松(dexamethasone,DEX)可以诱导pDC高表达TLR4、5，使正常DC的TLR2表达却降低。另外GC对处于不同分化阶段、在不同细胞因子协同下对NK细胞的作用差异很大。如DEX可以降低免疫细胞整体的组蛋白乙酰化水平，使DNA结构紧缩，致一些转录因子不能与启动子结合，NK92 的穿孔素、干扰素γ、颗粒酶B等的表达都减少，但在IL-15协同下DEX又表现为促进NK细胞的增殖及细胞毒活性。虽然GC主要表现为抑制炎症及免疫功能，但在多种情况下，GC对免疫细胞的调控具有多重性甚至拮抗性功能，如GC不能诱导DC凋亡、GC促进具有拮抗GC功能的NK细胞表达TLR4、5等，这也许是GC在治疗自身免疫性疾病中表现出摇摆性和易复发的原因之一。

本研究采用PYM局部注射用药直达病损局部，避免全身用药对患者产生较大不良反应，具有药物剂量少、局部有效浓度高、间隔时间长、吸收慢、药效维持时间长优点，同时联合2%利多卡因能起到镇痛作用，可减轻注射时的痛感，患者易接受。在临床具体应用中建议注射平阳霉素前先期采用2%地塞米松溶液含漱，在有效控制皮损扩大趋势后，再采用平阳霉素基底部注射，可以减少注射位点、注射次数和注射区局部出血与粘膜瘢痕。

平阳霉素具有起效快的优点，一般在15d左右即可见效。但应注意的是多位点PYM局部注射后期引起局部粘膜瘢痕化或者萎缩的现象，究其原因可能是注射的位置过深，超出黏膜下的层次，或者出现注射后局部出血的并发症等有关，故在临床应用中应引起高度关注和注意。PYM系统用药的主要不良反应包括发热、胃肠道反应、皮肤反应、肺炎样变及肺纤维化，涉及过敏反应报道鲜见。本研究26例采用PYM基底部注射患者仅见一例于补充注射后第3天出现发热，体温最高达38℃，但未见全身性过敏性反应，两天后未经特殊治疗，体温恢复正常，是否由PYM注射引起尚待明确。也有文献报道PYM多次长时间使用后体内可能会积累PYM致敏原，再次使用PYM就可能产生过敏反应。寿柏泉等[10]报告虽然在应用PYM前预防性应用地塞米松及氯苯那敏等抗组胺药，但仍会发生PYM严重过敏。从用药安全性考虑，建议本药应用时应先做皮试，皮试阴性后再使用，尤其对有过敏史及过敏体质的患者谨慎使用，并最低程度地减少注射次数。

综上，平阳霉素皮损区基底部局部注射可较快有效的消除充血糜烂，缓解症状；远期可彻底治愈皮损面，复发率可忽略不计，也未见明显的毒副反应，疗效明确、稳定，达到了消除症状和降低癌变危险度的终极目标，值得在临床上借鉴推广，以替代或者减少皮质激素类药物使用。

1 中华口腔医学会點膜病专委会.口腔扁平苔藓( 萎缩型、糜烂型) 疗效评价标准(试行).中华口腔医学杂志，2005，40：302.

2 李秉琦主编．口腔黏膜医学.第2版．北京:人民卫生出版社，2003.

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3 郭素敏,迟俊玲,高景，等.自体NK细胞免疫治疗对亚健康人群生活质量的临床研究.河北医药，2015，37：399-400.

4SugermanPB，SatterwhiteK，BigbyM．AutocytotoxicT-cellclonesinlinchenplanus.BrJDermatol，2000，142:449-456.

5 李平，周水淼，郑宏良，等．平阳霉素对体外培养血管内皮细胞的作用．中国耳鼻咽喉头颈外科，2006，13：13-16．

6LeeJS,ChoiCH，KimJW，etal．AcinetobacterbaumanniioutermembraneproteinAinducesdendriticcelldeaththroughmitochondrialtargeting.Microbiol，2010，48:387-392．

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9ZahuczkyG,KristófE,MajaiG,etal.Differentiationandglucocorticoidregulatedpopto-phagocyticgeneexpressionpatternsinhumanmacrophages.Roleofmertkinenhancedphagocytosis.PLoSOne,2011,6:e21349.

10 寿柏泉，毛钊，张森林，等.小剂量低浓度平阳霉素致过敏反应1例.华西口腔医学杂志，2009，27:572-573.

Comparitive study on the long-term therapeutic effects of pingyangmycin and dexamethasone on oral lichen planus

MANYi*,ZHONGLiangjun.

*DepartmentofStomatology,CentralHospitalofChineseNationalPetroleumCorporation,Hebei,Langfang065000,China

Objective To observe the therapeutic effects of pingyangmycin local injection on oral lichen planus (OLP).Methods Fifty-seven patients with OLP who were treated in our hospital from May 2013 to January 2016 were randomly divided into observation group (n=26)andcontrolgroup(n=31).Thepatientsinobservationgroupweretreatedbypingyangmycinmultipointinjection,however,thepatientsincontrolgroupweretreatedbydexamethasonesodiumphosphatemultipointinjection.Thetotaleffectiverate,relapserate,VASscoreandREUscorebeforetreatmentandon1m,3m,6maftertreatmentwereobservedandcomparedbetweentwogroups.Results After 1-month treatment,there were no significant differences in the therapeutic effects on OLP between two groups, however after 3-month treatment there were significant differences in all the indexes mentioned above in both groups,as compared with those before treatment (P<0.05),moreover,theVASscoreandREUscore,thetotaleffectiverateandrelapserateinobservationgroupweresuperiortothoseincontrolgroup(P<0.05). Conclusion The pingyangmycin local injection has obvious therapeutic effects on oral lichen planus,which can obviously relieve patient’s pain,shorten the healing duration of erosion skin injury,with lower relapse rate and fewer toxic and adverse reactions, therefore,which is worth using widely in clinical practice.

oral lichen planus; pingyangmycin；dexamethasone；local injection;long-term effects

10.3969/j.issn.1002-7386.2017.08.010

065000 河北省廊坊市，中国石油天然气集团公司中心医院口腔科(满一)；杭州师范大学临床医学院(钟良军)

R

A

1002-7386(2017)08-1158-05

2016-11-25)