临床研究的选题原则及选题

翁鸿，任学群，王行环，曾宪涛

· 循证理论与实践 ·

临床研究的选题原则及选题

翁鸿1，任学群2，王行环1，曾宪涛1

开展一项临床研究，首先需要做的就是选题。因此，如何知道选题是否有价值以及怎样去进行一项合适的选题是至关重要的。本文结合实例介绍了临床实践与临床研究的关系、选题的思路来源、选题的原则、如何凝练研究问题及选择合适的研究设计方法。

临床研究；临床试验；选题原则；研究设计

上一篇文章介绍了临床试验的注册及注册平台[1]的情况。然而开展一项临床研究，首先需要做的就是选题，选题完成后再去制定研究方案并进行注册。选题若无临床意义则导致研究没有价值，选题过大则可能会导致耗费过多人力物力财力、甚至有无法完成的风险。再者，在现实中亦有选题失败导致所有的付出付诸东流的案例。因此，如何知道自己的选题是否有价值以及怎样去进行一项合适的选题是至关重要的。

1 临床实践与临床研究的关系

临床实践是指基于规范、指南、路径，结合施治者的临床经验及操作技能对个体患者进行诊断、治疗、护理和康复的过程，其最显著的特点是照章执行（Comply）。在临床实践过程当中，会发现相关的问题。而临床研究则是基于临床问题的医学科学研究，目的是提高诊断水平、治疗效果、改善预后和探讨疾病病因等，其最显著特点是需要思考、更是一种挑战（Challenge）。表1简要呈现临床实践与临床研究的区别与联系。

在开展临床研究时，除了临床问题所需要的专业知识外，还需要临床流行病学、循证医学、医学统计学等相关的知识。临床研究的结果会被应用于临床实践，在临床实践中又会发现新的问题，如此形成一个周而往复的过程，进而达到不断优化临床实践效果的目的。因此，临床实践与临床科研是一个相互促进的关系，是一个学科不断前进的重要途径，也是医务工作者不断提升自我、成为大家的过程[2]。

2 选题的思路来源

2.1 从临床实践中发现问题 对于临床一线的医务工作者而言，最便捷的选题方式就是在临床实践中发现问题。这种选题来源需要在日常医疗工作中养成良好的观察、思考能力及判断力，可以从撰写病例报告（Case report）开始培养。如太和医院心血管一病区的詹中群副教授在临床实践中通过临床实践的观察，撰写了大量的病例报告和病例系列报告，引起了国际同行的广泛重视，并受邀参与起草国际专家共识（其文章可以从Web of Science或PubMed使用姓名进行查询）[3]。

又如黄伟教授团队的“脑外伤对下颌骨骨折愈合促进作用的临床研究”[4]，是缘于该团队在太和医院口腔科临床工作中发现一个值得关注的现象：即在处理合并脑外伤的陈旧性下颌骨骨折手术中，作者曾数次观察到有大量骨痂聚集现象，而其中一些多发性骨折难以准确复位恢复咬合关系；这种现象在一般的下颌骨骨折一期手术中很少遇到。因此，是否存在大量骨痂造成错位愈合而影响了骨折复位？研究团队针对此问题进行了相关循证证据的检索，但并未获得直接证据，却意外发现有相关文献报道合并脑外伤的四肢骨折有骨痂过度生长愈合加快现象。脑外伤是否对下颌骨骨折的愈合也有促进作用呢？于是该团队对太和医院近6年收治的下颌骨骨折在伤后2周进行过CT检查、但未行内固定手术治疗的患者资料进行了回顾分析，结果显示下颌骨骨折合并重型脑外伤患者较非脑外伤患者骨痂形成提前、骨折愈合速度加快；同时提示需要继续进行前瞻性分析性研究及机制研究。

再例如，王行环教授团队在临床实践研究中发现，腹腔镜下肾盂切开取石术（Laparoscopy/ Laparoscopic Pyelolithotomy）可能比经皮肾镜取石术（Percutaneous Nephrolithotomy）更具有优势，但查阅了相关文献但并未得到确定性的证据，且已发表的研究均为非随机设计。于是，该团队决定开展一项随机对照试验来进行探讨，并同时开展了基于已发表非随机试验的Meta分析。Meta分析结果表明腹腔镜下肾盂切开取石术与经皮肾镜取石术治疗肾盂内大结石同样安全有效，且腹腔镜下肾盂切开取石术在术中出血量及术后发热率上可能更存在优势[5]。随机对照试验结果相比经皮肾镜取石术，腹腔镜下肾盂切开取石术手术时间更短，术中出血更少，术后发热率更低，且有更高的结石清除率，值得临床推广应用[6]。这是全球首项随机对照试验，连同Meta分析的结果均获得了后续其他随机对照试验及欧洲泌尿外科指南的引用。

2.2 从前期研究中发现问题 选题的思路之二是来源于前期研究的提示，特别是系统评价/Meta分析的结果的提示。如2013年的一项纳入了15项随机对照试验的系统评价[7]，分别比较了深针刺与浅针刺、电针针刺与乳果糖、常规深度的针刺与乳果糖、浅针刺与乳果糖治疗便秘4周，深针刺与浅针刺、电针针刺与乳果糖6周治疗慢性便秘的疗效。结果表明针刺治疗慢性功能性便秘是安全的且可以改善每周自发排便次数、生活质量和相关症状；然后，因该证据质量受到小样本量及纳入研究方法学质量的限制，系统评价作者建议未来开展高质量、可重复、大样本的多中心随机对照试验。刘保延教授团队的基于15家医院的“针刺治疗便秘的随机试验”[8]的选题及测量结局指标的正是基于该系统评价[7]的结果。此外，该随机试验结合其自身需要提升的地方，建议继续开展大样本、随机盲法、长随访期（＞8周）、统一操作标准的多中心试验。

再如Zeng等Meta分析结果表明牙丧失很可能是口腔癌的危险因素，丧失11颗或15颗以上牙齿可能是临界值[9]。该Meta分析中纳入的国内最早的研究是在1989年～1990年基于北京人群的研究，考虑到这些年我国生活水平及人民口腔健康意识有了大幅度提高，于是开展了一项基于我国中部地区人群的病例-对照研究，且参考了Meta分析的结果进行了丧失牙齿颗数的分层。病例-对照研究结果表明牙丧失可能与汉族人群口腔癌发病风险不具有相关性，但对于丧失15颗以上牙齿的人群，则其发病风险显著增加[10]。

2.3 从临床实践指南中发现问题 选题的思路之三是来源于临床实践指南或专家共识中的“不确定”因素。主要基于以下3种情况：一是写入临床实践指南的并非没有争议；二是并非都有证据支持；三是暂时确定但并未得到永久性结论性的结论。如研究表明弹性压力袜对预防血栓形成后综合征有效，弹性压力袜是目前仅有的缓解腿部疾病和血栓形成后损害的治疗方案，并获得临床实践指南的推荐使用；然而2014年发表于Lancet的一项安慰剂对照试验表明弹性压力袜对首发深静脉血栓后血栓形成综合征无明显预防作用，不建议深静脉血栓后常规穿戴弹性压力袜[11]。

再如在2016年由中华医学会外科学分会血管外科学组发布的《下肢动脉硬化闭塞症诊治指南》中[12]，明确将脉管康复片作为中医中药治疗的推荐用药，但未提供文献证据支持。于是王学军教授等开展了一项系统评价以期提供证据，并通过系统评价结果指出由于纳入研究的数量和质量的限制，所得到的结论尚需进一步开展高质量的随机对照试验加以验证[13]。

表1 临床实践与临床研究的区别与联系

2.4 逆向或发散性发现问题 选题思路之四是从已有研究发现新问题。这个主要是要在具备充分的专业背景知识下，产生的逆向思维或发散性思维。如有关勃起功能障碍与心血管疾病的相关性研究，一直以来将勃起功能障碍作为暴露因素，心血管事件作为结局指标来进行探讨；且多项仅队列研究、前瞻性队列研究、分析性研究、观察性研究的系统评价/Meta分析结果均表明勃起功能障碍很可能是心血管事件的危险因素[14,15]。考虑到勃起功能障碍的病因存在神经性、精神性和血源性等，那么逆向思考，患有心血管疾病的人群是否也会增加勃起功能障碍的发病风险呢？于是Tian等开展了一项基于中国人群的病例-对照研究，结果表明冠心病可能是勃起功能障碍的危险因素，鉴于当前研究样本量小且为非前瞻性设计，建议开展大样本的队列研究进一步验证[16]。那么，进一步思考，还可以开展如下研究：①探讨干预勃起功能障碍合并心血管疾病患者进行勃起功能障碍治疗时对心血管疾病相关指标的影响；②探讨其他心血管疾病的危险因素是否是勃起功能障碍的危险因素，如动脉粥样硬化等。

再如放疗所致的口腔干燥症是一项临床难题，有随机对照试验探讨了针刺治疗口腔干燥症的疗效[17]，结果表明针刺治疗口腔干燥症是没有明显的客观指标获益，但可能有效缓解一些症状。基于背景知识，如果能够从放疗前就开始进行预防，是否会有有效获益呢？Meng等开展一项针刺预防放疗所致口腔干燥症疗效的随机对照试验，结果表明针刺预防能减少口腔干燥症的发生并降低其严重程度，最早可于放疗后3周见效，疗效可持续至治疗结束后6个月；同时建议开展多中心、大样本、随访12个月及以上的随机对照试验，以及相关的机制研究[18]。

3 临床研究的选题原则

选题原则主要考虑两点。一是针对的问题具有重要临床意义，二是针对问题尚未得到解决而需要创新。

是否具有重要的临床意义要从3个层面来考虑：①这个问题很严重，如口腔癌的治疗使得患者的口腔功能、面部容貌受到很大的影响，甚至累积患者本人的社会生活。②这个问题影响的人群很大，如我国高血压患病率为29.6%[19]。③这个问题长久以来未得到很好的解决，如便秘的治疗。因此，临床研究的选题最好能够结合全球疾病负担（Global burden of disease，GBD）和国家疾病负担（National burden of disease，NBD）[2]。

是否需要创新基于以下5种情况：①这个问题尚无相关研究，如罕见病、突发性疾病（SRAS、H7N9）。②现有研究结果存在不确定性，如前文所举得针刺治疗便秘的例子。③现有研究质量较差，如前文所举的弹性压力袜对预防血栓形成后综合征的例子，早期研究均是小型、单中心、缺乏安慰剂对照的研究。④现有研究未回答临床关心的所有问题，如想知道勃起功能障碍合并糖尿病患者的治疗措施，但当前研究均是针对仅患有勃起功能障碍或勃起功能障碍合并有心血管疾病的人群。⑤缺乏本土化的证据。当前我国临床研究相对匮乏，实践指南的研发很少有基于本土化的证据[20]；再者，人种的不同会导致疾病的发病率、发病风险都不相同，如具有中国特色的“H型高血压”，就不能完全遵照欧美人群的证据。

4 形成可回答的问题

选题的同时，需要确定成一个可以回答的临床问题。一般来讲，紧扣循证医学的“PICOTDS”原则[21]最为有效。以干预性研究为例，可以细化如下：①瞄准的人群或疾病（Patients/Population/Disease）是什么；②干预（Intervention）措施是什么；③对照（Control）措施是什么；④最主要的结局或终点（Outcome/ Endpoint）是什么；⑤观察/随访时间（Time）多久；⑥可以采用什么研究设计（Design）来展开；⑦在什么环境中（Setting）开展。

如想开展一项牙周干预对牙周病合并心血管疾病患者效果的随机对照试验，那么在这个研究中：“P”是牙周病合并心血管疾病患者；“I”是进行牙周干预，如龈下刮治；“C”是不行牙周干预或其他不同的干预方式，如龈上洁治；“O”是C反应蛋白的变化；“T”是随访时间，如3个月；“D”是随机平行对照试验或N-of-1试验；“S”是门诊或社区中开展。

5 选择合适的研究设计方法

关于这一点，当前常见的现象是落入了随机对照试验的思维。实际上，并不是所有的研究都可以设计成随机对照试验，图1简要展示了临床问题范畴与所对应的研究设计类型。由图1可以看出，若是没有选择合适的研究设计类型，那么则无法开展。如想调查牙周病是否是心血管疾病的危险因素，那若想采用随机对照试验设计显然是无法达成的；但若想开展牙周病干预对心血管疾病结局的影响，则是可以使用随机对照试验的。再者，就算能够使用最高级别证据的研究设计类型，也可能会受到法律及伦理的限制而无法使用。如要调查某种新药物的不良事件，从理论上来讲是可以使用随机对照试验设计的，但显然这是有违伦理道德的[2]。

图1 临床问题范畴与所对应的研究设计类型

6 结语

万事开头难，选好题目是开展研究的关键所在。而最好的选题当属临床实践所需要的，即来源于临床实践的，这就需要临床背景。研究设计类型也是决定临床研究选题能否顺利执行的因素，一般而言，并不是研究越复杂越好。一个选题能够解答一个问题就足矣；当然，一次能够回答多个问题也是可行的。如在调查牙周病是否是心血管疾病的危险因素时，可以单纯只调查研究对象的牙周状况，除了记录常规的条目外，还可以同时检查患者的牙丧失情况、刷牙情况、龋齿情况，这样一次性就可以完成牙周病与心血管疾病、牙丧失与心血管疾病、刷牙与心血管疾病、龋齿与心血管疾病之间的研究。

此外，一般而言，一项研究的顺利开展，并不是一个人能够完成的事情（病例报告及病例系列除外），需要一个团队的精诚合作，通常包括临床专家、临床流行病学专家、项目主管、统计学家，且最好这些专家一开始就在一起合作，而不是等到研究出现困难或快要结束时再去找方法学家。常见的情况是研究结束后找方法学家，结果却发现因各种原因导致根本无法使用已经完成的资料。最后，具备良好的临床流行病学知识也是至关重要的。

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本文编辑：孙竹

Clinical research topic selection and its principle: a case-based introduction

WENG Hong*, REN Xue-qun,WANG Xing-huan, ZENG Xian-tao.*Center for Evidence-Based and Translational Medicine, Zhongnan Hospital of Wuhan University; Center for Evidence-Based and Translational Medicine, Wuhan University; Department of Evidence-Based Medicine and Clinical Epidemiology, The Second Clinical College, Wuhan 430071, China.

ZENG Xiantao, E-mail: zengxiantao1128@163.com

Selecting a research topic is the first and key step for performing a clinical research. Hence, to know whether the selected topic has value for clinical practice and how to select a appropriate topic is very important. In this article, we introduced the relationship between clinical practice and clinical research, source of idea, principle of selection, approach of research question formation, and how to choose appropriate study design.

Clinical research; Clinical trial; Principle of topic selection; Study design

R4

A

1674-4055(2017)03-0257-04

国家重点研发计划专项基金(2016YFC0106300)

1430071 武汉,武汉大学中南医院循证与转化医学中心 武汉大学循证与转化医学中心 武汉大学第二临床学院循证医学与临床流行病学教研室;2475000 开封,河南大学淮河医院循证医学中心河南大学循证医学中心

曾宪涛,E-mail:zengxiantao1128@163.com

10.3969/j.issn.1674-4055.2017.03.01