高IgE综合征11例临床分析

王 珏

高IgE综合征11例临床分析

王 珏

免疫球蛋白E/*血液； Job综合征； *综合征； 基因

高IgE综合征(hyper-IgE syndrome, HIES)是一种少见的原发性免疫缺陷病，发病率低于1/100 000，常于婴幼儿期发病，临床上以皮疹、皮肤和肺部感染以及高IgE为特点，易被误诊。现笔者回顾性分析2000年1月-2015年12月收集的11例HIES患儿的临床资料，以提高大家对此病的认识。

1 临床资料

1.1 一般资料 11例中，男性7例，女性4例，年龄中位数9岁(6月～15岁)，其中<1岁1例，1～3岁1例，3～7岁2例，>8岁7例；发病年龄≤1月7例，1～6月4例。11例患儿出生史均正常，无家族遗传病史及过敏史。诊断标准按照美国国立卫生研究院(National Institutes of Health, NIH)制定的HIES临床评分标准[1]。NIH评分项目包括校正年龄、血嗜酸性细胞及IgE最高值、皮肤脓肿数量、肺炎次数、肺实质异常、保留乳牙个数、脊柱侧凸最大曲率、骨折次数、特征性面容、湿疹、每年呼吸道感染次数、真菌感染、其他严重感染、骨关节异常等共计21项,总分>40分可临床诊断HIES。

1.2 方法 收集下列资料用于分析：(1)一般情况，包括年龄、性别、出生史、家族史等；(2)临床表现，包括皮肤黏膜病损及发病年龄、呼吸系统与全身其他系统损害及治疗转归；(3)辅助检查，包括检查血嗜酸性细胞、免疫球蛋白(IgG、IgA、IgM、IgE)、T细胞亚群等、血液及组织液培养、组织活检、基因检测等。

1.3 结果

1.3.1 NIH评分系统 11例患儿的NIH总分均>40分。

1.3.2 皮肤表现 11例患儿起病均在6月以内，其中7例为出生后1月内起病；均以中重度湿疹为首发症状，表现为湿疹样皮疹,伴丘疹性脓疱、皮肤粗糙、瘙痒、干燥，好发部位为头面部、颈部、躯干及四肢末端。10例有反复皮肤疖肿或多发脓肿，颜面部及头皮多见，可波及躯干、臀部、腹股沟、腋窝等处；7例合并鹅口疮或手足癣；10例皮肤脓液培养均为金黄色葡萄球菌，其中2例合并白色念珠菌感染；6例行局部淋巴结或皮肤组织病理检查，结果显示非特异性炎性病变，可见较多嗜酸性粒细胞(表1)。

1.3.3 呼吸道及其他脏器感染 11例均有反复上、下呼吸道感染，其中例11患儿的肺部感染次数在学龄前平均每年>8次，学龄期后每年>5次。肺部损害有肺炎、肺脓肿、脓气胸、肺大疱、胸腔积液等。10例痰培养和3例血培养均显示为金黄色葡萄球菌，1例痰培养为不动杆菌。多发性肝脓肿2例；肛周脓肿2例，其中1例合并腋窝脓肿；腹膜炎及心包炎、阑尾脓肿、化脓性关节炎、反复化脓性中耳炎各1例；部分患者合并牙龈脓肿、鼻窦炎等。8例组织液培养示金黄色葡萄球菌感染，1例为结核杆菌感染(表1)。

1.3.4 牙齿和骨骼发育异常 乳牙不脱落或脱落延迟5例，关节过度伸展7例，胸腰椎侧弯及病理性骨折、高腭弓各1例。特征性面容6例，表现为额部或下颌突出、眼距或鼻梁增宽、厚嘴唇等。先天性髋关节脱位2例。例6身高141 cm，例8身高140 cm，均低于正常同龄儿2SD。

1.3.5 辅助检查结果 血嗜酸性细胞增高10例，均>800 μL-1(正常值5～500 μL-1，血细胞自动分析仪)，最高可达14 000 μL-1；但有1例患儿血嗜酸性细胞始终正常。11例血清IgE均增高，其中10例>2 000 IU/mL(正常值20～2 000 IU/mL，酶联免疫法)。2例骨髓细胞学显示，成熟嗜酸性粒细胞比例增高，其中1例行肺囊肿切除术，术后病理显示，肺组织慢性炎症伴大量嗜酸性细胞浸润。所有患儿体液免疫、T细胞亚群大致正常。

1.3.6 STAT3基因序列分析 5例患儿行STAT3基因突变分析，4例发现基因突变，分别为STAT3基因第22号外显子杂合子突变(c.2141C>T，T714I)、第21号外显子杂合子突变(c.1909G>A，V637M)，2例为13外显子杂合子突变(c.1145G>A，R382Q)、(c.1144C>T，R382W)。5例患儿父母STAT3基因检测均未见异常。

表1 11例患儿的临床表现

1.4 治疗及随访 11例患儿分别予抗感染、局部脓肿引流、丙种球蛋白等治疗后好转出院。随访时间5月～12年，4例失访。7例患儿先后予γ-干扰素、口服左旋咪唑及免疫增强剂、静脉注射免疫球蛋白等治疗，病情易反复。目前例10及例11每月予以静脉注射免疫球蛋白，感染及湿疹有明显缓解，但皮肤粗糙及骨骼病变等无改善。

2 讨 论

HIES是较少见的原发性免疫缺陷病，发病无性别和种族差异，其特点是累及多个系统包括结缔组织、骨骼和免疫系统等，伴血清IgE及嗜酸性粒细胞升高。1999年，NIH制定了HIES的诊断评分系统，>40分可以诊断本病，20～40分需随访，<20分基本不考虑本病[1]。但此评分系统较为繁琐，2010年Woellner等提出新的AD-HIES的诊断标准，临床特征仅包括5项：反复肺炎、新生儿皮疹、病理性骨折、特殊面容和高腭弓，但确诊需做基因学的检测[2]。本组资料主要采用NIH评分系统。

HIES以散发为主，也可为常染色体显性或隐性遗传(AD/AR-HIES)。AD-HIES除累及免疫系统外，还累及多个系统；AR-HIES仅累及免疫系统。近年来发现，AD-HIES是由于STAT3基因突变所致[3]，STAT3基因突变后导致Th17分化发育障碍，不能分泌IL-17来抵御胞外菌和真菌；同时由于IL-11信号转导障碍而致牙齿骨骼发育异常[4]；树突状细胞和诱导性调控T细胞存在IL-10信号转导缺陷，这种缺陷导致IL-10介导抑制性细胞因子产生和T细胞增殖受阻，最后出现免疫耐受障碍[5]。而大部分AR-HIES则是DOCK8基因缺陷所致[6]，DOCK8基因缺陷可影响CD4+和CD8+T细胞增殖、B细胞和T细胞的记忆功能。本组4例STAT3突变患儿家族中无类似患者，可能都是自发突变。1例HIES未发现STAT3基因突变，可能为DOCK8基因缺陷。

据文献报道，几乎所有患者都有不同程度的湿疹，其中81%患者的皮疹出现在生后35 d之内；>80%的HIES患者有皮肤和黏膜念珠菌病[7]。本组中11例患儿均有中重度湿疹，全部于生后6月内起病，其中7例于新生儿期起病；7例有鹅口疮或手足癣。HIES皮疹易被误诊为特应性皮炎，但不同的是，HIES罕见个人和家族过敏史如哮喘、过敏性鼻炎等，而且皮肤病理活检有显著的嗜酸性粒细胞浸润[8]。

HIES患者易罹患呼吸道感染。文献报道，大多数患者至少有1次肺炎，>50%有3次或以上的肺炎，金黄色葡萄球菌是HIES肺炎的主要病原体，流感嗜血杆菌、肺炎双球菌也较常见；>75%患者肺部感染后畸形愈合形成肺膨出或支气管扩张，由于肺结构异常易感染真菌如曲霉菌和革兰氏阴性菌如假单胞菌、绿脓杆菌等，是导致患儿死亡的主要病因[9-10]。本资料中11例患儿均有反复呼吸道感染、肺脓肿、脓气胸、肺大疱、胸腔积液等常见，痰液及血液培养均以金黄色葡萄球菌为主，与文献报道基本一致。但本研究未见肺膨出及支气管扩张病例，可能与本组资料患儿年龄小及病例数偏少有关。此外，皮肤脓肿及其他部位的感染也十分常见。

牙齿和骨骼发育异常是HIES另一个重要的特征。本组中>8岁患儿7例，6例有特征性面容，5例有乳牙脱落延迟；特征性面容及脊柱侧弯主要见于年长儿。有研究报道，>8岁的患者中72%有乳牙不脱落或延迟脱落；特殊面容、脊柱侧凸则在>16岁患者较明显[4]。此外，还有关节过度伸展、病理性骨折、先天性髋关节脱位、身材矮小等。

HIES实验室检查特点是血清IgE和嗜酸性粒细胞增高。本组中10例患儿血清最高IgE水平均>2 000 IU/mL；10例患儿嗜酸性粒细胞显著增高。既往研究发现，97%的患者血清IgE>2 000 IU/mL；93%患者嗜酸粒细胞高于正常值2SD[8]。IgE于出生后逐渐增高，年幼的HIES患者IgE可能低于2 000 IU/mL，但是如果高于同龄儿正常值10倍就有意义。

目前HIES没有特效治疗，可以采用的方法有左旋咪唑、小剂量IFN-γ、丙种球蛋白、血浆置换、预防性服用抗生素等，但疗效均不尽人意。造血干细胞移植治疗HIES已有成功的报道[11-12]，基因移植是未来的治疗发展方向。

[1] Grimbacher B, Holland S M, Gallin J I,etal. Hyper-IgE syndrome with recurrent infections--an autosomal dominant multisystem disorder[J].NEnglJMed, 1999,340(9):692-702.

[2] Woellner C, Gertz E M, Schäffer A A,etal. Mutations in STAT3 and diagnostic guidelines for hyper-IgE syndrome[J].JAllergyClinImmunol, 2010,125(2):424-432.

[3] Zhang L Y, Tian W, Shu L,etal. Clinical features, STAT3 gene mutations and Th17 cell analysis in nine children with hyper-IgE syndrome in mainland China[J].ScandJImmunol, 2013,78(3):258-265.

[4] Nieminen P, Morgan N V, Fenwick A L,etal. Inactivation of IL11 signaling causes craniosynostosis, delayed tooth eruption, and supernumerary teeth[J].AmJHumGenet, 2011,89(1):67-81.

[5] Saito M, Nagasawa M, Takada H,etal. Defective IL-10 signaling in hyper-IgE syndrome results in impaired generation of tolerogenic dendritic cells and induced regulatory T cells[J].JExpMed, 2011,208(2):235-249.

[6] Qin T, An Y, Liu C,etal. Novel DOCK8 gene mutations lead to absence of protein expression in patients with hyper-IgE syndrome[J].ImmunolRes, 2016,64(1):260-271.

[7] Eberting C L, Davis J, Puck J M,etal. Dermatitis and the newborn rash of hyper-IgE syndrome[J].ArchDermatol, 2004,140(9):1119-1125.

[8] Olaiwan A, Chandesris M, Fraitag S,etal. Cutaneous findings in sporadic and familial autosomal dominant hyper-IgE syndrome:A retrospective, single-center study of 21 patients diagnosed using molecular analysis [J].JAmAcadDermatol, 2011,65(6):1167-1172.

[9] Grimbacher B, Schaffer A A, Holland S M,etal. Genetic linkage of hyper-IgE syndrome to chrommosome 4 [J].AmJHumGenet, 1999,65(3):735-744.

[10] Freeman A F, Kleiner D E, Nadiminti H,etal. Causes of death in hyper-IgE syndrome [J].JAllergyClinImmunol, 2007,119(5):1234-1240.

[11] Patel N C, Gallagher J L, Torgerson T R,etal. Successful haploidentical donor hematopoietic stem cell transplant and restoration of STAT3 function in an adolescent with autosomal dominant hyper-IgE syndrome[J].JClinImmunol. 2015,35(5):479-85.

[12] Metin A, Tavil B, Azik F,etal. Successful bone marrow transplantation for DOCK8 deficient hyper-IgE syndrome[J].PediatrTransplant, 2012,16(4):398-399.

(编辑：何佳凤)

2016-06-22

福建医科大学 省立临床医学院，福建省立医院 儿科，福州 350001

王 珏，女，副主任医师，医学硕士. Email: nonglover@yeah.net

R341； R392.11； R442.8

B

1672-4194(2017)01-0074-03