地屈孕酮片与主动免疫联用治疗不明原因复发性流产的临床分析

徐珊珊　龙成英　许萍

【摘要】 目的 探讨丈夫或第三方外周血淋巴细胞注射主动免疫联合口服地屈孕酮片治疗不明原因复发性流产的临床疗效。方法 200例封闭抗体均为阴性的复发性流产患者， 随机分为观察组和对照组， 各100例。对照组为孕后开始接受淋巴细胞注射联合口服地屈孕酮片治疗， 观察组孕前开始接受淋巴细胞注射、妊娠后加服地屈孕酮片治疗， 对比两组疗效。结果 孕9～12周后， 观察组雌二醇（E2）、孕激素（P）、绒毛膜促性腺激素（HCG）指标优于对照组， 差异具有统计学意义（P<0.05）；观察组流产率、保胎成功率和新生儿畸形率分别为2%、98%、0， 优于对照组的24%、66%、10%， 两组比较差异具有统计学意义（P<0.05）。结论 地屈孕酮片与主动免疫联用治疗不明原因复发性流产具有较高的安全性， 治疗效果好， 可以提升胎儿的存活率， 降低流产率。

【关键词】 地屈孕酮片；主动免疫；复发性流产

【Abstract】 Objective To explore the clinical effect of husband or third party peripheral blood lymphocyte injection active immunity combined with oral dydrogesterone in the treatment of unexplained recurrent spontaneous abortion. Methods A total of 200 recurrent spontaneous abortion patients with negative closed antibodies were randomly divided into observation group and control group， with 100 cases in each group. The control group received lymphocyte injection combined oral dydrogesterone tablets for treatment after pregnant， and the observation group received lymphocyte injection before pregnant and dydrogesterone tablets for treatment after pregnant. Curative effect was compared in two groups. Results After 9～12 weeks of pregnant， the observation group had better estradiol （E2）， progesterone （P） and human chorionic gonadotropin （HCG） than the control group， and the difference had statistical significance （P<0.05）. The observation group had abortion rate， success rate of spuc and neonatal malformation rate respectively as 2%， 98% and 0， which were all better than 24%， 66% and 10% in the control group， and the difference had statistical significance （P<0.05）. Conclusion Combination of dydrogesterone tablets and active immunity shows high security for the treatment of unexplained recurrent spontaneous abortion， and it also can increase fetal survival rate and reduce abortion rate.

【Key words】 Dydrogesterone tablets； Active immunity； Recurrent spontaneous abortion

复发性流产是指发生≥2次自然流产， 发病原因比较复杂， 主要包括解剖、免疫、内分泌、染色体、感染、环境六个方面的因素。临床上即便对患者进行全面的检查依然有50%的患者不能找出出现复发性流产的原因， 这类流产称之为不明原因流产（URSA）， 对患者的身体、精神和家庭都造成了较大的影响[1-3]。因此， 积极探讨不明原因流产治疗方案在提升患者保胎成功率方面具有重要意义。现对本院2015年1月～2016年6月收治的200例封闭抗体均为阴性的复发性流产患者采用地屈孕酮片与主动免疫联合治疗不明原因复发性流产情况分析报告如下。

1 资料与方法

1. 1 一般资料 选取2015年1月～2016年6月本院封闭抗体均为陰性的复发性流产患者共200例， 随机将患者分为观察组和对照组， 各100例。

1. 2 方法

1. 2. 1 封闭抗体检测法 从患者静脉抽取2 ml血液， 然后对血清进行分离， 并使用酶联免疫吸附试验法（enzyme-linked

immunosorbent assay， ELISA）对血清封闭抗体（blocking antibody， BA）进行检测。

1. 2. 2 丈夫淋巴细胞主动免疫治疗 ① 筛查内容：对夫妻双方进行肝炎病毒筛查、肝功能、梅毒筛查、艾滋病病毒筛查。如果丈夫筛查指标正常则使用丈夫血源， 如果丈夫筛查指标不正常则使用健康的无关第三者提供血源。② 分离淋巴细胞和注射。从患者上肢静脉抽取20 ml血液， 并使用适量肝素抗凝， 取淋巴细胞作为备用， 对淋巴细胞进行分离， 并将密度调节至60×106/ml， 在患者前臂内侧等份皮内注射， 每2周注射1次， 封闭抗体后进行4次复查， 在封闭抗体阳性后进行IVF周期后进行免疫治疗， 正常妊娠后开展4次免疫治疗， 建议患者持续治疗至孕12周[4]。

1. 2. 3 地屈孕酮片辅助治疗 观察组患者使用地屈孕酮片（荷兰 Solvay Pharmaceuticals B.V公司， 国药准字H20130110， 规格：10 mg/片）辅助丈夫淋巴细胞主动免疫治疗法进行治疗， 在B超监测排卵3 d后即口服地屈孕酮片10 mg， b.i.d， 确定患者正常妊娠后持续服用至孕12周。对照组患者给予屈孕酮片10 mg， p.o.， b.i.d， 服用至验尿日（停经7～15 d）， 在确认患者正常妊娠以后服用至孕12周。

1. 3 观察指标 ①两组患者分别在孕8周和孕9～12周进行B超检查， 抽取5 ml静脉血， 并利用全自动生化仪对E2、P、HCG水平进行检查。② 使用酶联免疫吸附双抗体夹心法对白细胞介素（IL）-2、IL-4、IL-6、辅助性T细胞（Th）1/Th2水平。③对患者新生儿畸形率、存活率、流产率等进行调查和记录。④对两组患者药品不良反应情况进行观察和记录。

1. 4 统计学方法 采用SPSS19.0统计学软件处理数据。计量资料以均数±标准差（ x-±s）表示， 采用t检验；计数资料以率（%）表示， 采用χ2检验。P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2. 1 两组患者孕8周和孕9～12周HCG、E2、P指标水平比较

两组患者孕8周内HCG、E2、P指标水平对比差异无统计学意义（P>0.05）；孕9～12周后观察组患者的HCG、E2、P等检测指标均高于8周时的指标水平， 同时也明显高于对照组的指标水平， 差异具有统计学意义（P<0.05）。见表1。

2. 2 两组患者妊娠结局比较 观察组流产率、保胎成功率和新生儿畸形率均优于对照组， 比较差异具有统计学意义（P<0.05）。见表2。

3 讨论

研究发现， 大约有50%～60%不明原因复发性流产和机体免疫紊乱相关[5]。出现这一情况主要是因为患者孕期对胎儿父系抗原的识别度低， 产生的封闭抗体较少， 导致胎儿或胚胎受到排斥造成的[6-8]。采用主动免疫疗法可以促进封闭抗体的产生， 使患者免疫反应提升， 从而避免母体免疫系统对胚胎父系抗原造成误伤， 防止患者出现流产。

当前国内外主要采用淋巴细胞主动免疫疗法进行治疗， 通过将丈夫或第三方淋巴细胞注射到妻子体内后， 对妻子机体免疫系统产生刺激， 进而在机体内产生封闭抗体[9-11]。妻子再次怀孕后， 封闭抗体会自动对胚胎上来自丈夫的抗原进行识别， 并和其结合， 从而保护胚胎不会受到误伤[12-14]。此次研究证明， 采用地屈孕酮片于主动联用治疗不明原因复发性流产的妊娠成功率达到了98%， 通过利用无关个体或丈夫的淋巴细胞进行免疫治疗， 可以有效促进封闭抗体的出现， 同时由于地屈孕酮具有良好的藥理效果， 可以使流产率显著下降， 通过将地屈孕酮和主动免疫联合协同作用， 可以有效促进封闭抗体的产生， 进而提升保胎成功率。

在对采用地屈孕酮片与主动免疫联用治疗的患者以及孩子出生后的体重情况、智力发育情况、生长发育情况进行随访调查后证明， 患者没有产生并发症， 胎儿的智力发育和生长发育正常， 证明采用主动免疫效果良好， 具有无需住院、治疗费用低、患者依从性强等优点， 具有较高的临床推广应用价值。

参考文献

[1] 杨静， 王妍， 郭冬梅， 等. 免疫因素所致复发性流产的研究进展. 中华医学杂志， 2014， 94（27）：2159-2160.

[2] 赵静， 巩晓芸， 胡泊， 等. 淋巴细胞主动免疫治疗不明原因复发性流产91例临床研究. 新疆医科大学学报， 2011， 34（1）：77-80.

[3] 叶恒君， 钟春华， 周玉玲， 等. 不明原因复发性流产孕早期免疫治疗疗效观察. 当代医学， 2010， 16（4）：1-2.

[4] 龙琦琦， 张绍芬， 韩懿， 等. 促性腺激素释放激素激动剂联合戊酸雌二醇及地屈孕酮治疗子宫内膜异位症的临床疗效与安全性. 中华妇产科杂志， 2010， 45（4）：24251.

[5] 郭静， 吴效科， 胡振兴. 脂肪乳联合地屈孕酮治疗主动免疫治疗不敏感封闭抗体阴性复发性流产患者的效果观察. 吉林医学， 2016， 37（9）：2151-2153.

[6] 杨倩. 地屈孕酮辅助主动免疫疗法治疗复发性流产的疗效观察. 药物流行病学杂志， 2016（2）：83-86.

[7] 张娟， 方小玲， 贺艳坤， 等. 主动免疫治疗加用地屈孕酮治疗复发性流产的临床观察. 实用预防医学， 2012， 19（7）：1048-1050.

[8] 张峰， 张国英， 徐秀华， 等. 主动免疫联合地屈孕酮治疗复发性流产的临床疗效研究. 生殖医学杂志， 2014， 23（4）：320-323.

[9] 苏迎春， 肖素梅， 甘建宁， 等. 3种不同免疫治疗方法治疗不明原因复发性自然流产的效果比较. 中国妇幼保健， 2016， 31（6）：1228-1230.

[10] 梁宝珠， 谭忠伟， 黎彩鹏， 等. 淋巴细胞主动免疫治疗复发性流产的临床研究. 中国妇幼保健， 2007， 22（25）：3561-3562.

[11] 刘素芳， 冀雪霞， 王永明， 等. 主动免疫联合地屈孕酮治疗不明原因复发性流产临床分析. 河北医药， 2010， 32（16）：2233-2234.

[12] 刘庆丽， 李娜， 冯晓玲. 复发性流产患者子宫内膜容受性相关影响因素的研究进展. 生殖与避孕， 2016， 18（10）：839-844.

[13] 陈延斌， 吕祺. 主动免疫联合地屈孕酮片对不明原因复发性流产的疗效. 中国妇幼保健， 2015， 30（35）：6291-6293.

[14] 柳月霞. 主动免疫联合地屈孕酮治疗复发性流产的临床效果. 中国现代药物应用， 2015， 9（5）：163-164.

[收稿日期：2017-01-09]